常见信号通路PPT课件.ppt

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整理课件,1,重要的几种信号通路介绍,MAPK信号通路JAK-STAT信号通路Wnt信号通路TGF-信号通路NF-B信号通路PI3K-AKT信号通路,整理课件,2,MAPK信号通路丝裂原活化蛋白激酶,整理课件,3,MAPK信号级联反应,Stimulus,Growthfactors,Mitogen,GPCR,p38MAPK,Stress,GPCR,Inflammatorycytokines,Growthfactors,Stress,Growthfactors,Mitogen,GPCR,MEKK1,4,MLK3,ASK1,MEKK2,3,Tpl2,MLK3,TAK,DLK,Raf,Mos,Tpl2,MKK3/6,MEK1/2,MKK4/7,MEK5,ERK1/2,MAPKKK,Growth,Differentiation,Development,Inflammation,Apoptosis,Growth,Differentiation,Growth,Differentiation,Development,ERK5/BMK1,JNK1,2,3,MAPKK,MAPK,Biologicalresponses,整理课件,4,丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路,Ser/Thr蛋白激酶受细胞外刺激而激活通路组成三级激酶模式在所有真核细胞中高度保守调节多种重要的细胞生理/病理过程,整理课件,5,MAPK是信号从细胞表面核内的重要传递者。

哺乳动物细胞中:

MAPK激酶激酶（MKKK,MAP3K）20种MAPK激酶（MKK,MAP2K）7种MAPK12种,一、MAPK信号通路的成员,整理课件,6,哺乳动物MAPK,整理课件,7,哺乳动物MAPK,整理课件,8,MKK（MAP2K）:

MEK（MAPK/ERKkinase）,整理课件,9,MKKK（MAP3K）:

Raf亚家族:

A-Raf,B-Raf,Raf1MEKK亚家族：

MEKK1-4ASK1,Tpl2亚家族MST，SPRK，MUK，TAK1，MOS等,整理课件,10,MAPK信号通路作用模式,整理课件,11,整理课件,12,ERK：

ExtracellularsignalregulatedproteinkinaseERK的MAPK有5种（15），它们分属于不同的亚族；ERK1和ERK2（ERK1/2）研究得最为透彻，为细胞内主要的MAPK；,

（一）ERK通路,整理课件,13,Raf:

是该通路中的重要的MKKK亚型:

有3种A-Raf、B-Raf、Raf1组成:

C-末端的激酶域富含Cys的调节域含Ras结合位点的调节域,1、ERK1/2通路中MKKK,表达:

Raf1在体内广泛表达而A-Raf和B-Raf表达方式严格如B-Raf主要在神经组织中表达,整理课件,14,ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3,整理课件,15,MEK1和MEK2是该通路主要的MKK为双特异性蛋白激酶；通过两个残基的磷酸化而被激活（Ser或Thr）；突变可引起其活性增加（不同于MAPK）；特异性较高，仅磷酸化少数底物。

2、ERK1/2通路中MKK（MEK）,整理课件,16,MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域ERK1/2结合位点（D域）富含Pro结构域核输出序列（NES）,整理课件,17,MEK1和MEK2的上游调节因子Raf、RTK、非RTK、GPCR在具有致瘤性的Ras转化细胞：

RasRaf1MEK1ERK1/2在心肌细胞：

A-RafMEK1ERK1/2在PC12细胞：

B-RafMEK1ERK1/2,整理课件,18,底物的保守性磷酸化位点模体为Pro-Leu-Ser/Thr-Pro底物蛋白超过150种转录因子:

Elk-1,Ets-1,Sap1a,c-Myc等胞质蛋白:

p90S6K、cPLA2、EGF受体细胞骨架:

MAP1、2、4、Tau,3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物,整理课件,19,刺激细胞增殖抑制细胞生长、分化细胞周期调控调控微管组织中心（MTOC）纺锤体的组装促进细胞存活,4、ERK1/2通路的生物学功能,整理课件,20,整理课件,21,整理课件,22,1991年鉴定出的新的MAPKJNK:

c-JunN-terminalkinase鼠的同源物则被命名为Stressactivatedproteinkinase（SAPK）。

多种应激刺激，包括:

细胞因子与生长因子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、UV辐射、热休克、反应活性氧（ROS）、高渗透压等都可以促进其活性增加。

（二）JNK信号转导通路,整理课件,23,是已知的应答最多样刺激的细胞信号转导途径之一JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激活,

（二）JNK信号转导通路,整理课件,24,人的JNK由3个基因（jnk1,jnk2和jnk3）编码；JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达，而JNK3主要在脑、心脏与睾丸组织中表达JNK家族成员间的同源性超过80%；3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK亚型（46kDa,55kDa）；同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的功能差异。

JNK:

整理课件,25,MKK（MAP2Ks）MKK4（SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1）主要激活JNK，但对p38也有活化作用可能是个抑癌基因胚胎发育所必需使细胞免于凋亡,JNK信号通路MKK和MKKK,整理课件,26,MKK7（MEK7/JNKK2/SKK4）主要激活JNK，但对p38也有活化作用与MKK4相关，属于哺乳动物细胞MAPKK超家族MKK7基因编码6个蛋白亚型不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶,整理课件,27,MKK4与MKK7在人和鼠组织中广泛表达，但在不同的组织中表达的丰度不同MKK4与MKK7介导来自同一细胞外刺激的信号转导，但它们被不同MAP3Ks所激活。

与MEK1/2相似，采用酸性氨基酸置换磷酸化位点的氨基酸，可增加其激酶活性。

整理课件,28,包括：

MEKK14、ASK1/MAPKKK5MAPKKK6、TAK1Tpl-2、MLK2/MSKMLK3/SPRK/PTK1MUK/DLK/ZPKLZK,MEKK（MAP3Ks）,整理课件,29,JNK底物包括：

转录因子c-Jun,Jun-D,ATF-2,ATF,Elk-1Sap-1a,GABP,GABP肿瘤抑制蛋白p53线粒体蛋白:

Bcl-2,Bcl-xl,Bad,Bim,Bax细胞骨架蛋白:

Tau,Paxillin,MAP-2,-1B促进蛋白质的降解:

c-Jun,JunB,cFLIPL,整理课件,30,参与细胞凋亡的调控细胞存活肿瘤的形成机体的发育与分化,JNK生理功能,整理课件,31,整理课件,32,（三）p38信号转导通路,38：

白细胞、肝、脾、骨髓中等高表达p38：

脑和心脏中高表达p38：

主要在骨骼肌中表达p38：

肺、肾、肠及内分泌器官中高表达注：

p38和p38具有不同的剪接体,整理课件,33,MEKs:

MEK3和MEK6是细胞中p38激活的主要激酶。

不同的MEK选择性地激活不同的亚型MEK6共同的激活剂MEK3激活p38,38信号转导通路的MKK和MKKK,整理课件,34,MEKKs:

MEKK13参与p38激活MEKK1MEK4p38（3T3细胞）MEKK3MEK3p38（转化细胞）其他激酶：

Tp12、ASK、TAK,整理课件,35,氧化应激（巨噬细胞）低渗压（HEK293细胞）紫外线辐射（PC12细胞）低氧（牛肺动脉成纤维细胞）循环扩张（肾小球膜细胞）,激活p38途径的物理、化学应激：

整理课件,36,作用底物:

细胞骨架细胞应激微管相关蛋白（tau）stathmin（癌蛋白18）细胞质蛋白刺激血小板cPLA2血管紧张素Na+/H+交换体,2、p38蛋白激酶的作用底物,整理课件,37,转录因子ATF1/2（activationtranscriptionfactor1/2）CHOP10（C/EBP-homologusprotein10）MEF2C（myocyteenhancerfactor2C）Max（mycassociatedfactorX）下游的蛋白激酶（MAPKAPK）MAPKAPK2/3MNK1/2（MAPK-interactingkinase1/2）PRAK（p38-regulated/activatedkinase）,整理课件,38,主要参与应激反应血细胞细胞因子的生成（单核细胞：

IL-1，TNF-）细胞凋亡免疫反应调控,3、p38信号转导通路的功能,整理课件,39,整理课件,40,ERK5（BMK,bigmitogen-activatedkinase）：

MAPK家族中分子量最大的成员故有BMK之称与ERK2有52%的同源性MEK：

MEK5（,两种亚型）,（四）MKK5/ERK5通路,整理课件,41,生长因子应激（如氧化应激、高渗透压）血清MKKKMEKK3、Tpl-2Src和Ras是ERK5信号转导途径的调节因子GPCR（Gq和G12/13）也调节ERK5活性,活化和上游调节因子,整理课件,42,MEF2家族（A,C,D）Ets样转录因子Sap1a（serumresponsefactoracessoryprotein1a）,ERK5的作用底物：

整理课件,43,MAPK信号级联反应,Stimulus,Growthfactors,Mitogen,GPCR,p38MAPK,Stress,GPCR,Inflammatorycytokines,Growthfactors,Stress,Growthfactors,Mitogen,GPCR,MEKK1,4,MLK3,ASK1,MEKK2,3,Tpl2,MLK3,TAK,DLK,Raf,Mos,Tpl2,MKK3/6,MEK1/2,MKK4/7,MEK5,ERK1/2,MAPKKK,Growth,Differentiation,Development,Inflammation,Apoptosis,Growth,Differentiation,Growth,Differentiation,Development,ERK5/BMK1,JNK1,2,3,MAPKK,MAPK,Biologicalresponses,整理课件,44,MAPK激酶的灭活,Ser/Thr磷酸酶:

PP2A,PP2CTyr磷酸酶:

PTP-SL双特异性的磷酸酶DUSP（dualspefificityphosphatase）或称为MKP（MAPKphosphatase）ERK1/2特异性的磷酸酶:

DUSP6/MKP3,DUSP7/MKP-X,DUSP9/MKP4JNK的磷酸酶:

MKP1,MKP5p38与p38:

MKP1,MKP4,MKP5p38与p38:

抵抗所有的MKP磷酸酶,整理课件,45,JAK-STAT信号通路,整理课件,46,1.JAK-STAT信号通路中的组分,JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

整理课件,47,酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor）,许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素27（IL-27）、生长激素（GH）、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生因子（PDGF）以及干扰素（IFN）等等。

这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。

这些受体从属于细胞因子受体超家族，该家族可以分为两类：

型胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位于C端的W