第四章中枢神经系统药物药理.docx
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第四章中枢神经系统药物药理
第四章中枢神经系统药物药理
教学目的要求：
掌握苯二氮卓类药物、巴比妥类及常见麻醉性镇痛药药理作用、作用机制、临床应用与不良反应；了解解热镇痛抗炎药的共同作用与作用机制。
掌握乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用与不良反应；了解吲哚美辛、布洛芬的药理作用与临床应用。
课时数：
6。
第一节镇静催眠药
睡眠是人体一种重要的生理过程。
美国佛罗里达大学免疫学家们长期以来对睡眠，催眠与人体免疫力作了一系列的研究，并得出结论：
睡眠除了可以消除疲劳，使人产生新的活力外，还与提高免疫力，抵抗疾病的能力有密切的关系。
每晚10点~2点是人体细胞代谢最活跃的时间，此时不睡觉细胞新陈代谢受到影响，长此以往，人就会加速衰老。
而且长时间晚睡或睡眠不足者，即使次日补足睡眠，也换回不了损失。
因此科学家们喊出了一句响亮的口号：
健康的体魄来自睡眠。
临床上对各种不良睡眠（入睡时间>30’,睡眠过程中多次起来>1次;清醒后仍感疲倦），统称为”失眠症”（insomnia）。
静催眠药的作用：
缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪，促进和维持近似生理睡眠。
当药物剂量小时，主要起镇静作用，剂量大时起催眠作用。
目前常用的镇静催眠药：
苯二氮卓类、巴比妥类、其他。
一、苯二氮卓类benzodiazepine（BZ,BDZ）
传统的镇静催眠药（巴比妥类）都是普遍的中枢抑制随着剂量的↗而出现镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致中枢抑制，呼吸麻痹而死亡。
但BZ不符合上述规律，即使很大剂量也不引起麻醉、中枢麻痹。
（安全范围大，已基本取代了其他）。
1957年，合成的第一个BZ药物是氯氮卓（利眠宁）。
60年代后，相继大批BZ药物合成，至今约有3000余种，常用的20~30种。
[构效关系]
基本化学结构是二个苯环和一个7元环稠骈而成的1，4苯并二氮卓（三个环A、B、C）
1.A环上R7被卤素取代或硝基取代，药物活性↑
2.C环上的R2’被卤素取代，活性↑
3.B环上的R2（羰基O）被Sor甲胺基取代，活性↓
[体内过程]
1.BZ口服吸收快而完全，由于各种药物的吸收速率不同，所以达到Cmax的时间快的约需1hr（如三唑仑），慢的则需几个hr。
2.BZ与血浆蛋白的结合与药物的脂溶性相平行，脂溶性高的，血浆蛋白结合率高。
如：
地西泮（dizepam），血浆蛋白结合率99%，这样进入中枢的只有1%。
（但地西泮脂溶性高，服药后可迅速分布于脑组织，随后再进行再分布而蓄积于脂肪组织和肌组织，脑内浓度迅速下降），表明药物选择性好，药效强，但中枢抑制作用出现快，维持时间短。
3.大多数BZ经肝药酶代谢成有活性的代谢物，其t1/2明显长于母体。
新生儿，老年人，严重肝病患者，药物的t1/2显著延长。
4.BZ最终与葡萄糖醛酸结合灭活，经肾脏排出体外。
地西泮
[药理作用][临床应用]
1.抗焦虑：
焦虑是一种精神情感活动的表现，轻度焦虑属于正常的情绪反应范围，焦虑症患者除了自感恐惧，紧张、忧虑，还伴有症状：
如心悸、出汗、震颤、腹痛，大小便紧迫感（植物神经功能紊乱），称：
焦虑性神经官能症，简称“焦虑症”。
动物实验抗焦虑模型研究证明BZ有抗焦虑作用。
如在rat的“冲突惩罚”实验中，能明显减弱惩罚的抑制作用。
这一实验是一种操作式条件反射实验：
以食物为奖赏，以电击足部为惩罚。
Rat经过训练后，只要压杆数次就可以获得食物，训练成功后，再加一非条件st——电击。
即在rat压杆获得食物之际，不定的立即结合电击，这样rat由于饥饿要压杆觅食，但又怕遭电击，因此而产生一种“焦虑症状”——在实验箱内徘徊不前，使压杆次数明显↓。
小剂量BZ能解除rat这种抑制状态，使rat压杆次数明显增多。
BZ抗焦虑的作用部位主要在调节情绪反应的边缘系统，抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。
治疗时根据不同的病情选择不同疗效的BZ。
持续性焦虑→长效，间断性→中、短效药物。
2.镇静催眠：
随着BZ剂量↑，可产生镇静催眠作用①抑制边缘系统对网状结构的激活②阻止网状结构由于刺激而产生的觉醒脑电波。
作用特点：
优于巴比妥类。
①对中枢有抑制，但不引起麻醉、麻痹。
治疗指数高（TD50/ED50，TC50/EC50），对呼吸影响小，安全范围大（ED95~TD5之间的距离）。
②较小影响REM时相，停药后反跳现象轻（产生依赖性而停药困难）。
③对肝药酶无诱导作用，较少影响其它药物的代谢。
④依赖性戒断症状较轻，思睡、运动失调等副作用较轻。
3.抗惊厥、抗癫痫：
惊厥是CNS过度兴奋的一种症状，表现为骨骼肌不自主的强烈收缩，常见的有：
小儿高热（抽筋），子痫（妊娠20W以后，在高血压基础上，抽筋）破伤风（角弓反张）等。
①促进中枢GABA神经元（抑制性neuron）的突触传递功能，临床上常用于辅助治疗多种疾病的惊厥症状（如小儿高热、破伤风、子痫、药物中毒等）。
②抑制大脑皮层、丘脑、边缘系统中病灶的异常放电向周围扩散（但不能取消病灶本身的异常放电），临床上用于治疗各种类型的癫痫发作。
4.中枢性肌肉松弛作用（不比其他中枢抑制药好）
BZ小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓γ神经元的易化作用，大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制，通过抑制多突触反射，引起肌肉松弛，但不影响正常活动（N2-Rblocker作用于神经肌肉接头，影响正常活动）临床上用于缓解由于中枢神经病变引起的各种肌强直（脑血管意外、脊髓损伤等）。
全身肌肉松弛有利于睡眠。
5.暂时性记忆缺失（阻断条件反射的获得）
临床上用于一些有较大痛苦的治疗前，如心脏电击复律，各种内窥镜检查等（地西泮iv）。
[作用机制]
GABAA受体复合物：
GABAAR—（BZ-R）—Cl-通道复合物。
放射性配体结合试验：
研究证明脑内有地西泮高亲和性结合位点——BDZreceptor:
该受体在脑内的分布与GABAA受体亚型基本一致，大脑皮层密度最高，其次是边缘系统和中脑，以及脑干和脊髓。
GABA是中枢神经系统内重要的抑制性递质，有两种受体亚型：
GABAA、GABAB。
脑内主要是GABAA，内αβγ三种亚单位组成寡聚体，其中2个α，2个β，1个γ，该受体与Cl-通道偶联。
当GABAA受体激动时，Cl-通道开放，Cl-内流，使膜电位变为超极化，产生突触后膜抑制效应。
GABA在受体的结合位点可以在β，也可能在α亚单位，神经甾体类化合物可能在β亚单位；印防己毒素（强中枢兴奋药），Zn2+可能在γ亚单位。
这些药物中有的是激动剂，有的是阻断剂。
BZ发挥作用必须依赖于GABA释放，单独不起作用，故大剂量不引起中枢过度抑制。
①BDZ药物与GABAA类受体结合后，本身对受体没有激动作用，也就是说并不能使Cl-通道开放，而是通过促进GABA与GABAA受体结合，使Cl-通道开放频率增加，造成大量Cl-内流，从而发挥其中枢抑制作用（是一种间接抑制方式）。
②另外，BZ类抑制腺苷的摄取，导致内源性神经抑制剂作用增强，抑制GABA非依赖性Ca2+内流;抑制Ca2+依赖性神经递质的释放和河豚毒敏感性Na+通道。
[不良反应]
BZ使用安全性大，但连续使用也会出现一些不良反应，最常见的：
嗜睡、头昏、乏力，久用也会依赖和成瘾，但都比巴比妥类轻。
（BZ中毒可用BZ受体拮抗剂氟马西尼解救，它还可以作为乙醇过量解救药）
氟马西尼flumazenil
是第一个人工合成的BDZ受体阻断药，可以竞争性地拮抗BDZ在GABAA受体上的结合位点。
临床上主要用于BDZ类药物过量引起的中枢深度抑制。
二、巴比妥类Barbiturates
在BZ用于临床前，巴比妥类是人们最熟悉、应用最广的镇静催眠药，它既能造福于人，解除疾病的痛苦，又能致人于死地，所谓安眠药自杀就是巴比妥类药物中毒。
[构效关系]
这类药是脲和丙二酸缩合而成的巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身没有镇静催眠作用，关键在于5位碳的两个氢被不同的基团取代，就可以产生不同的药理效应（中枢抑制作用）
1.侧链延长，中枢抑制作用加强，体内稳定性↓，作用维持时间↓（超过6个碳，中枢抑制作用消失，呈兴奋作用）；
2.侧链有分枝or不饱和者，脂溶性↑，起效快，作用时间短，若引入苯环，不但有催眠作用，而且增强抗惊厥作用；
3.C2位的O被S取代，脂溶性最大，作用最强，显效最快，维持时间最短（硫喷妥）。
[药理作用]
呈明显的剂量依赖关系
小剂量——使过度兴奋恢复至正常——镇静
中剂量——诱导、加深、延长睡眠——催眠
较大剂量——解除骨骼肌强烈抽搐——抗惊厥
大剂量——意识、感觉消失，易恢复——麻醉
中毒剂量——机能活动停止——不易恢复——麻醉→死亡
[作用机制]
1.加强GABA能神经元的抑制效应。
①巴比妥类药物在GABAA—R—Cl通道复合物上也有结合位点，结合后促进GABA与受体结合，通过延长通道开放时间，增加Cl-内流，超极化。
②巴比妥类药物直接作用于Cl-通道——Cl-通道开放时间延长→Cl-内流↑→超极化。
2.抑制兴奋性突触传递
①减弱Glu介导的递质释放；
②抑制Ca2+依赖性动作电位及Ca2+依赖性递质释放；
③抑制电压依赖性Na+通道，导致动作电位传导减慢or阻断。
[临床应用]
1.抗惊厥——异戊巴比妥：
破伤风、子痫、脑膜炎、小儿高热、CNS兴奋药中毒；
2.抗癫痫——苯巴比妥（鲁米那luminal）：
大发作，癫痫持续状态；
3.麻醉前给药——luminal：
消除紧张情绪；
4.麻醉——硫喷妥（thiopental）：
短暂麻醉，如气管插管；
5.苯巴比妥治疗黄疸（高胆红素血症，新生儿核黄疸）：
①诱导葡萄糖醛酸转移酶，②增加胆红素与γ蛋白结合。
[不良反应]
1.抑制呼吸：
（最严重）
人体呼吸调节机制有三种：
①神经调节：
即网状结构上行激活系统的调节，调节最容易被Barbiturates抑制。
抑制后依靠
②化学调节：
动脉血的CO2和脑脊液H+，它们升高可以兴奋延脑呼吸中枢。
被抑制后呼吸并不停止，还有③
③缺O2动力调节：
依靠缺O2后对颈A窦和主动脉体化学感受器的刺激，这种调节对Barbiturates的耐受力最强，被抑制则呼吸停止。
所以当Barbiturates中毒抑制呼吸时，不能吸入纯O2抢救，而需给O2和CO2的混合气体。
另外，可以ivNaHCO3碱化尿液，使药物解离↑，肾小管再吸收减少，排出增加，严重中毒可以肾脏透析。
2.后遗作用：
用药次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振、定向障碍等，亦称“宿醉效应”。
（hangovereffect）.
3.耐受性，成瘾性，与停药反跳有关。
4.反常兴奋现象：
用药后兴奋作用>抑制作用，可能是特异质作用。
解救原则：
清除毒物（洗胃，灌肠）维持血压，呼吸、体温、碱化尿液，促进毒物排泄。
三、其他镇静催眠药及丁螺环酮（补充，自学）
从70年代起对焦虑机制的研究，一直围绕着GABA-BZ系统，最近许多研究表明CNS中5-HT是参与焦虑症的重要递质，抑制中枢5-HT具有抗焦虑作用。
因此发现了5-HT-R亚型抗焦虑剂。
丁螺环酮（buspirone布斯哌隆）氮杂螺环癸烷二酮化合物是5－HT1A-R的部分激动剂，激活中枢5-HT神经元突触前末梢上的5-HT1A-R，通过突触前抑制作用，降低5-HT神经元功能，是一种新作用类型的抗焦虑药。
第二节麻醉性镇痛药
疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪反应。
疼痛又是许多疾病和损伤时的常见症状，也是病人最欲表达的症状。
剧烈的疼痛还可以导致失眠、其他生理功能紊乱，甚至休克（疼痛性休克）危及生命。
尽管镇痛药在治疗疾病，尤其在创伤救护中有重要意义，但疼痛的性质、部位，常常是临床诊断疾病的重要依据，因此在没有明确诊断前是不能用镇痛药的，以免因药物的镇痛效果掩
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