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（二）生物学分类
Takman（1975）依据局麻药对机体细胞作用部位的不同，提出生物学分类。
A类：
凡作用于钠通道外表受体的药物都属于这一类型，而且还包括有些生物体毒素，如河豚毒和蛇毒。
B类：
作用于钠通道轴浆（axoplasmic）侧（内侧）受体的药物，如QX-314、QX-572、QX-222等利多卡因季铵类衍生物。
C类：
是非特异性作用于神经膜，引起膜容量增加和膜膨胀，或改变膜结构的药物，如苯佐卡因（benzocaine），正丁醇（N-butanol）和其他中性局麻药。
D类：
包括所有通过物理化学机制即作用于神经膜，又作用于钠通道的轴浆侧的药物。
临床常用的局麻药则多属于此类，如普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布比卡因和依替卡因等。
（三）临床分类
依据临床上局麻药作用时效的长短进行分类：
一般把普鲁卡因和氯普鲁卡因划为短效局麻药；
利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效；
布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效。
二、局麻药作用的理化基础
（一）离解度
麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，这些胺不溶于水，在空气中也不稳定。
为了实际应用，必须与酸结合而形成可溶于水的盐，如盐酸普鲁卡因。
可以如下反应式表示：
（碱基）（盐）
在水溶液中，上述复合盐将离解为带电荷的季铵离子和不带电荷的碱基（叔胺）。
（带电荷的阳（不带电荷
离子，可溶的碱基，
于水，不溶可溶于脂
于脂）不溶于水）
此反应式左右平衡间的变化，不仅影响到生物物理特性，势必也影响到对神经冲动的阻滞。
（二）离解常数（pKa）
依照质量守衡定律，药物分子离解作用的方向，即局麻药的阳离子与碱基之比，受溶液氢离子浓度所影响。
在酸性条件下，其反应方向左移，则局麻药多处于阳离子形式；
在碱基条件下，反应向右移，则多呈碱基形式。
在平衡状态下，上述离解常数：
Ka多以负对数表示，故（3）式可导为：
从（4）式可见，任何一种局麻药碱基与阳离子的比率，将取决于pH。
一旦碱基与阳离子相等，即碱基：
阳离子=1，则log=0，故pKa=pH。
换言之，当溶液的pH等于局麻药的离解常数（pKa）时，则所存在的碱基等于阳离子。
大多数局麻药的pKa处于7.5~9.0。
为了便于通过pH来了解阳离子与碱基之比，可将（4）式改写为：
局麻药中的阳离子和碱基各有特性，但彼此间又是相互补充和平衡的。
例如只有阳离子才能与阴离子膜的受体结合，以堵塞钠通道，使神经的冲动受阻。
从（5）式可见，在酸性条件下（pKa–pH＞0），存在有较高浓度的阳离子。
但是局麻药要从注射部位弥散到神经干，必须通过纤维性屏障方能到达神经膜。
要完成这个输送任务，唯有不带电荷的脂溶性碱基来承担。
所以有多少局麻药分子最终到达神经膜，取决于该药离解后的碱基浓度。
在碱性条件下（pKa–pH＜0），碱基的比率增加，增强局麻药通透神经膜的能力。
就临床而言，局麻药作用在酸性条件下要比在生理pH范围内的作用差，因它只有小量的脂溶性碱基，无法运送更多的局麻药分子到达神经膜。
一旦局麻药分子到达神经膜后，则较低pH将延长阳离子与膜受体的作用时间。
（三）碳酸盐局麻药和局麻药的碱性化
临床上常用的局麻药多为盐酸盐。
过去曾认为碳酸盐局麻药所释放的CO2能迅速通过神经膜，使轴浆内pH下降，引起已进入膜内的碱基能离解出更多的阳离子，不仅可缩短局麻药的起效时间，且能加强对神经冲动的阻滞。
此现象在离体的神经中易于说明CO2对局麻药作用的影响。
但在临床上却存在有争议，有报告表明碳酸盐利多卡因对硬膜外神经阻滞的起效并不比盐酸盐利多卡因更快，在碳酸盐布比卡因与盐酸盐布比卡因间也有相似的情况。
争议之点，是CO2对传导组织起效潜伏期的影响问题，至于碳酸盐溶液则可改善硬膜外对感觉和运动的阻滞。
在局麻药溶液加用碳酸氢钠使其碱性化，对硬膜外和臂丛神经阻滞起效时间能否缩短，其结果也不一致。
目前，还不能明确地解释碳酸盐缓冲剂可增强局麻药的效能，以及离体实验结果与临床上的关系。
三、局麻药作用的解剖学基础
（一）神经纤维
神经纤维可分为有髓鞘和无髓鞘两型。
若依据其传导速率，阈值和后电位的不同，则神经纤维可分为A、B、C三型。
A型和B型为有髓鞘神经，C型为无髓鞘神经。
无髓鞘C-纤维约占外周感觉神经的75%~80%和植物神经节前纤维的95%。
各型神经纤维的轴径、传导速率和功能如表27-2所示。
髓鞘神经纤维的轴径约为2~22μ，髓鞘的作用可视为高效的绝缘体。
它的传导呈跳跃式，这是取决于朗飞（Ranvier）结的离子流和离子的交换，在结的附近区域有对阳离子（包括对局麻药的阳离子）的高特异性受体。
A型纤维，依其轴径的递减又分为α、β、γ和δ四个亚型，Aα型纤维传导迅速，与锐痛有关；
而慢疼痛则与C纤维相关。
Wildsmith等（1985）观察了离体兔迷走神经（A、B和C纤维）对酯类不同局麻药的敏感性和传导阻滞起效时间的影响。
结果指出，A、B和C纤维对局麻药的敏感性是随着局麻药的脂溶性和效能强度而异。
A纤维对所有酯类局麻药的传导阻滞最为敏感，C纤维的敏感性最差。
内在的麻醉效能与其脂溶性相关，等效浓度的不同局麻药对C纤维的阻滞速率几近相同。
但丁卡因为高脂溶性，阻滞A纤维要比C纤维快，若降低其脂溶性则将延迟A纤维的阻滞。
从而提示脂溶性的降低，将削弱透过A纤维周围脂性屏障而弥散。
这与传统上认为C纤维对局麻药阻滞最为敏感的说法显有矛盾，可能是由于混淆了绝对敏感性与传导阻滞的速率间两个不同的概念所致。
至今还不清楚神经轴径与对局麻药绝对敏感性间关系。
事实上，如高pKa、相对不溶性普鲁卡因，能很缓慢的透过A纤维周围弥散屏障，但不易产生完善的阻滞，对C纤维却可得完善的阻滞。
与此性质相反的，是高脂溶性低pKa的依替卡因，即使是较粗髓鞘的纤维对低浓度的依替卡因也很敏感。
可见欲得完善的运动神经阻滞选用依替卡因是适宜的。
研究神经纤维功能和生理学特性，以及在不同类型神经纤维中相关冲动阻滞与功能丧失间相互关系，则有可能发展功能选择性神经阻滞提供理论依据。
外周神经纤维的解剖与生理学的特性，如表27-2所示。
表27-2外周神经纤维的解剖与生理学的特性
纤维类型
亚型
髓鞘
轴径（μ）
传导速率（m/s）
部位
功能
A
α
+
6-22
30-120
从肌肉、关节的传入和传出
本体感觉，运动
β
同上
γ
3-6
15-35
传出至肌梭
肌张力
δ
1-4
5-25
传入感觉神经
疼痛、温度觉、触觉
B
<
3
3-15
节前交感神经
多种自主神经功能
C
sC
-
0.3-1.3
0.7-1.3
节后交感神经
drC
0.4-1.2
0.1-2.0
多种自主神经功能，疼痛、温度觉、触觉
总之，欲获得传导满意的阻滞，应具备三个条件：
①局麻药必须达到足够的浓度；
②必须有充分的时间，使局麻药分子到达神经膜上的受体部位；
③有足够的神经长轴与局麻药直接接触，如Aα神经纤维的结间最长距离为1.6mm，但至少要有3.2mm~3.5mm的纤维长度与局麻药溶液接触，或者有三个以上的神经结受到阻滞，方能完全阻滞神经的传导。
（二）神经束
人体的脊神经和颅神经只被一层很薄的纤维所覆盖，但周围神经如坐骨神经却被很厚的纤维层和非神经组织（包括脂肪）所包绕。
包绕单个神经纤维的薄膜成为神经内膜（endoneurium），而包绕神经束的纤维弹性组织则为神经束膜（perineurium）。
依据神经束的轴径大小，向心性神经束膜可多达15层；
就神经束膜的厚度而言，腕部神经＞腋神经；
正中神经＞尺神经。
显然，厚的神经束膜将使局麻药的弥散受到限制。
但真正影响局麻药弥散的屏障，乃是位于神经束膜最里层的间皮膜，即周膜（perilemma）。
神经外膜含有营养血管、淋巴管和脂肪，它约占神经横断面积的30％～75％。
尽管局麻药易于疏松、网眼样组织中扩散，但较致密的屏障如神经束膜将耗损大部分的局麻药。
这足以说明为何在活体上所需的最低麻醉浓度（Cm）要比实验室内高。
四、局麻药最低麻醉浓度（Cm）
凡能在一定时间内阻滞神经纤维冲动传导所需的局麻药最低浓度，称为最低麻醉浓度（Cm）。
若对标准的神经纤维和时间进行系列局麻药的Cm测定，便可反映出不同的局麻药的相对效能。
Cm不仅受电解质浓度的影响，而且还受如下诸因素所影响：
①神经纤维的轴径粗细；
对粗轴径纤维的阻滞，需要较高浓度的局麻药，因此Cm相对也高。
②pH：
某些局麻药在高pH条件下所需的Cm，要比低pH时为低；
如pH7.0时，利多卡因对有髓鞘神经纤维的阻滞所需的Cm，只需pH5.0时的1/100。
③钙浓度：
局麻药的效能与抑制钙和磷脂的结合相关，大多数局麻药作用与实验液的钙浓度成反比。
④神经兴奋的频率：
在离体实验中，个别局麻药效能与神经兴奋频率成正比。
因此，所谓Cm即指该浓度下局麻药能在最短时间内以最短距离阻滞三个以上的神经结。
五、局麻药的作用原理
局麻药溶液只有同时存在有不带电荷的碱基和阳离子时，才能发挥较好的麻醉效能。
阳离子是不能透过神经膜的；
当不带电荷的脂溶性的碱基通过神经膜之后，处于水相状态又可离解，使阳离子能迅速与轴膜结合而阻滞神经的传导，所以认为它是发生麻醉效能的主要因素。
随着局麻药浓度的增加，将降低神经去极化速率和程度，又随着时间的迁移而增加对去极化的抑制。
同时也由于降低复极化的速率和传导速率，使不应期延长，以致在单位时间内所能输送的动作电位的频数锐减，以致去极化无法达到阈电位而呈完全阻滞状态。
目前认为，局麻药对细胞膜钠通道的阻滞，使钠通道失活，可能是通过三方面的机理来实现的：
①局麻药减少活化的通道分数，即增加“失活”通道的分数；
②局麻药可能部分或完全抑制构形的进程（comformationalsteps），直接干扰通道活化，即抑制通道从静息转化为开放；
③局麻药可能减少通过各开放通道的离子流。
由于钠通道处于不同的位相（包括静息、关闭、开放和失活），故局麻药对它的阻滞也有着不同的机理：
①阻滞开放的通道，当局麻药与受体结合后形成一种复合物，随之可逆性离解，即所谓闪烁的阻滞（flickingblock）反应，也可加速失活（失传导性）；
②静息和失活的通道，有选择性和局麻药结合，促其长期持续失活，亦偶可缩短其开放时间；
③局麻药结合于活化关闭中期的通道，可破坏其活化过程，降低闸门离子流和开放的数量（抑制活化）。
局麻药进入Na+通道的途径如图27-2所示。
图27-2局麻药进入Na+通道的途径。
亲水性通路介导水性药物（La）直接与受体结合；
亲脂性通路则介导膜-结合药物（Lm）与作用部位结合。
经膜去极化诱导活化的通道与药物的结合，要比与静息通道的结合更为紧密。
无论是叔胺和季胺类，还是中性局麻药均通过两种不同模式来抑制Na+离子流，即张力性（tonic）和位相（phasic）抑制。
可用电压钳技术来直接测试神经冲动的Na+离子流及局麻药的抑制作用。
应用亚临床剂量的利多卡因（0.2mmol/L）时，于去极化之始Na+流即呈减少，改用临床剂量利多卡因（相当40mmol/L）时，则Na+流完全停止。
如果实验性去极化反复进行，且频率>
5Hz（5pul/s）,则随着脉冲增加而使Na+流进一步减少（张力性抑制）,直至达到一个新的抑制稳定水平。
当刺激减慢或停止，则可恢复至张力性抑制水平。
这种随着频率而发生的抑制，也称为位相性抑制。
局麻药产生的张力性和位相性抑制的效能，相似依赖于其结构、疏水性和pKa。
认为静息状态局麻药对Na+通道单一结合位，是随着张力性亲和力；
但随着去极化作用而提高了位相性亲和力。
不管何种状态的通道结合药物，结合越多的局麻药则使该状态更为稳定。
因此在位相抑制过程，当活化时有更多的通道与药物结合，交互的是活性的降低。
活化的通道之所以增加局麻药的结合，其一时活化时使能接近更多的结合位；
其次是药物从活化通道离解要慢于静息的通道。
随着去极化膜的钠通道的开放，钠的通过增加。
但钠通道的开放和闸门是受钙所制约，钙离子的增加势必阻止钠的通过。
欲使钠通道开放，则必须使钙离子从该处移开，因此认为局麻药与钙离子竞取闸门处地位，以控制或阻滞钠离子的通过。
有关局麻药产生神经阻滞的确切原理仍需进一步探讨，但受到重视的有如下三种学说：
（一）受体部位学说
局麻药对钠通道发生阻滞的部位，可以是通道的外侧和内部。
外侧受体可被不能穿过脂膜的带电荷的亲水性河豚毒素和石房蛤毒素所阻滞。
它从表面堵塞通道，阻止钠离子进入；
换句话说，钠离子内流可抑制局麻药与受体的结合。
但钠通道内受体是被带电荷形式的局麻药所结合（阻滞）。
局麻药与钠离子竞争受体而出现的拮抗说明：
1.局麻药的受体是位于钠通道的含水带；
或2.局麻药可能与钠离子通过两个不同相互作用的部位，而发生变构拮抗（allostericantagonisms）。
（二）表面电荷学说
假说局麻药分子的亲脂部分与轴膜脂质发生普遍非特异性结合，而在膜的外侧仍保留这已经质子化的带阳电荷的胺。
一旦膜外侧所累积的阳电荷足以中和外膜原相对负电位时，则可在不改变细胞内静息电位情况下，提高跨膜电位，从而抑制来自邻近非麻醉区域的膜电流，使麻醉区去极化不能达到阈电位，终致传导阻滞。
但这种学说只限于解释带电荷形式的局麻药的作用机理，却无法阐明中性局麻药苯佐卡因（benzocaine）的作用，因为它不存在带电荷的形式。
（三）膜膨胀学说
由于相对疏水性局麻药分子与脂膜相互作用，引起膜脂质结构形态的改变，膜膨胀使钠通道变窄，阻止钠的传导和抑制去极化。
实验表明，通过增高周围的压力可逆转无电荷局麻药分子的局麻作用，而带电荷的局麻药如利多卡因的季铵衍生物能抵御这种压力的逆转作用。
因此，这一学说只限于解释中性局麻药苯佐卡因的作用机理。
第2节局麻药的作用
局麻药只能注入神经的周围，不可注入神经内，以免引起神经损伤和压迫神经的供养血管。
临床上，具有意义的是如何使局麻药分子以最快的速率到达神经的受体部位，同时又能减少在非神经组织中的损耗。
因此，局麻药从注射至充分发挥阻滞神经的作用过程，不仅涉及解剖学的结构，同时还受到药物动力学的制约。
（一）弥散
局麻药分子主要依靠浓度梯度，从一个部位移向另一部位。
因此，局麻药的弥散与浓度梯度密切相关。
处于表层的神经束能很快地与较高浓度的局麻药相接触，首先出现传导的阻滞。
居于核心部位的神经束，因局麻药要穿过较长的距离和层层的屏障，所以发生阻滞的时间稍迟。
同时，局麻药分子从注射部位呈扇形扩散，经组织液稀释、非神经组织中的损耗，以及神经外膜淋巴管和毛细血管的吸收，故能到达核心部位的局麻药浓度也比表层为低。
由于胚胎发育原因，大神经干内的神经束支配着人体躯干的不同部位。
例如肢体神经的表层神经纤维支配肢体近侧部分，核心部位神经纤维则支配其远侧部位，故阻滞过程先从肢体近侧扩散至远侧部位。
因此臂丛神经阻滞时，先出现上臂皮肤麻木，随之扩散至肘和前臂皮肤，最后才到达手指。
（二）诱导
局麻药在神经内呈不均衡的分布。
表层神经纤维接触到的局麻药浓度大于Cm；
而核心部位神经纤维所接触的仍低于Cm，于是整个肢体呈完全阻滞。
所谓诱导，是指神经外间隙与神经内的局麻药浓度达到了平衡，出现“牢固”的神经阻滞。
起效时间（潜伏期，诱导期）系指从注射局麻药至发生神经完全阻滞所需的时间。
就药效动力学而言，此时药物的弥散以达到平衡状态。
起效时间受其他因素的影响，如局麻药浓度、离解常数、神经轴的粗细和周围的组织结构等。
局麻药弥散的速率与药物浓度呈对数关系，如局麻药浓度增加一倍，而起效时间缩短1/3，但临床上所见的效果比此要差一些。
高浓度药物有利于深部神经的阻滞，提高成功率；
对阻滞的速率相对影响较小。
起效时间与神经轴半径成正比，与局麻药弥散常数成反比；
并与局麻药的碱基浓度呈函数关系，如表27-3所示。
表27-3利多卡因的碱基浓度与起效时间的关系
利多卡因碱基浓度（mM）
起效时间（min）*
0.15
40
0.20
25
0.33
17
0.50
10
1.00
8
2.00
7
6.00
5
10.00
*系蛙的坐骨神经浸浴于不同浓度的利多卡因溶液中，时间以α电位消失99%为准。
（三）消退
由于神经外间隙局麻药陆续向周围弥散，组织摄取、吸收和组织液稀释，其浓度先低于神经内，因此局麻药呈由内向外的方向弥散。
但因神经的血液灌流有限，不易使局麻药从膜结合部位移开，故神经内局麻药浓度在一定时间内仍保持在Cm以上。
所以肢体近侧阻滞先行消退，远侧消退在后。
由于核心部位与表层神经束存在着浓度梯度，局麻药将继续从核心向表层（外侧）弥散。
一旦核心部位的局麻药浓度低于Cm，则整个神经干功能可恢复正常。
最近，Winnie曾报告在行锁骨上臂丛神经阻滞使，出现上臂镇痛消退，但肌肉运动仍处于麻痹状态。
对此现象的解释，可能是因该处神经干存在运动（表层）和感觉（核心）的分隔现象。
必须指出，局麻药消退时的浓度梯度比诱导时为小，故恢复时要迟缓一些。
局麻药的消退呈指数式进展，先快而后才逐渐缓慢地恢复至正常神经功能。
从开始消退到神经功能完全恢复的时间成为恢复时间。
若所用的局麻药浓度较高，阻滞和恢复时间也较长；
若浓度仅稍大于Cm，则相应的阻滞时间短，而恢复时间也短。
强效的局麻药，其恢复所需的时间也较长。
如长效局麻药（丁卡因、布比卡因）与组织结合牢固，故其消退比短、中效局麻药（普鲁卡因、利多卡因）缓慢。
由于局麻药消退呈指数程式进展，不易确定神经功能完全恢复的瞬间。
所以，一般都以神经复合动作电位恢复至对照幅度的50%时为测定的终点。
既然pH能影响到起效时间，势必也影响到恢复时间。
总之，中性或略碱性局麻药溶液，便于药物与神经轴膜结合，明显加速出现神经阻滞。
但发生结合之后，酸性条件有利于延长和强化神经阻滞。
（四）连续性（周期）阻滞
为了延长神经阻滞的时间，临床上常在神经附近置放导管，以便周期性补充局麻药。
第二次补充药物的药效动力学状态与首次并不相同：
①首次注射的局麻药开始消退时，表层神经束局麻药浓度已小于Cm，但核心部位浓度仍处于或高于Cm，因此再次注药使所有神经束重建Cm的时间间隔要比首次注药为短，已能迅速发生牢固的阻滞；
②表层的局麻药的浓度虽已小于Cm，但仍残留一定数量的局麻药分子，只要再补充少量的局麻药就能重建Cm；
③首次注药后，在神经内部及其周围非神经组织早已耗损一定数量的局麻药，故再次注药耗损量较首次量小，使有更多的局麻药分子发生阻滞作用。
为此，在再次注药时只需较低浓度、较小容量的局麻药就能迅速达到完全阻滞。
（五）快速耐药性
系指在反复注射局麻药之后，出现神经阻滞效能减弱，时效缩短，连续硬膜外阻滞时甚至有缩小阻滞节段范围的趋向。
尤其当上次局麻药消退的第一体征出现后15分钟才追加局麻药，则更易于出现快速耐药性。
反复注药的次数越多，就越易出现上述现象。
Bromage指出，若在病人恢复感觉的即时追加局麻药，则局麻药可比上一次剂量减少1/4~1/3。
若延缓至感觉恢复一小时左右才追加局麻药，则剂量要比上次剂量增加1/4~1/3。
对发生快速耐药性地解释：
①注射部位的血管扩张和组织水肿，是血管的摄取与分布进行性增加，并阻碍药物的弥散。
②一般市售局麻药为盐酸盐（pH4.0~6.0）,注射部位的组织要进行缓冲，以便达到生理范围pH，使有足量的碱基通过神经膜；
但在局麻药反复注射之后，组织的缓冲力大为减弱，以致局麻药离解为碱基的比率下降，因而影响到药物的扩散。
可见快速耐药性地发生与局麻药的pKa直接相关，pKa接近于7.4的局麻药（如甲哌卡因）更易于出现上述现象。
③长时间保留导管所引起的局部组织反应，纤维蛋白沉淀，甚至包绕在导管周围，造成了有碍于药物扩散的屏障。
第3节局麻药的药代动力学
局麻药进入体内中央室的速率与给药方式直接有关。
如部位麻醉时的吸收速率主要取决于该部位的血液灌流状态，一般需经15~30分钟血内才达到峰值，若行静脉内注射，则血内即时就可达到峰值。
各个局麻药的分布形式大体上相似，但人体对不同药物的处置速率并不相同，与各个药物的理化性质相关。
一、吸收
从注射局麻药部位吸收至血液内，受注射部位、剂量、局部组织血液灌流、药物-组织结合，以及有否加用血管收缩药等因素的影响。
（一）剂量
不管注射局麻药的部位和容量如何，血内局麻药浓度的峰值均与剂量直接相关。
如应用大容量的稀释局麻药液，其血内浓度将比应用等剂量小容量的药液为高。
高浓度的局麻药，虽其所形成的浓度梯度有利于药物弥散，但因浓度高、容量小，与组织接触界面也小。
因此在相同剂量下，1%与2%溶液在血内浓度相似，毒性也相似。
但是甲哌卡因应视为例外，2%溶液吸收远比1%为快，前者血内浓度也比后者为高。
从而提示，1%甲哌卡因与组织结合已接近饱和，再高的浓度只能使血内非结合（游离）状态的局麻药剧增，毒性也随之增加。
（二）注射部位
不同部位的
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