抗过敏和抗溃疡药文档格式.docx

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为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。

为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate,乘晕宁）是常用的抗晕动病药物。

盐酸苯海拉明（DiphenhydramineHydrochloride）

化学名：

N,N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐

性质：

1．苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。

2．苯海拉明纯品对光稳定。

当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。

二苯甲醇等杂质可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生。

用途：

苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。

用作抗过敏药。

也用于晕动病的治疗

（三）丙胺类

用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar-N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。

例如氯苯那敏（Chlorpheniramine）等。

此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。

马来酸氯苯那敏（ChlorpheniramineMaleate）

N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。

1．氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构性左旋体,供药用为其消旋体。

2．氯苯那敏结构中有叔胺结构，当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。

3．马来酸结构中有不饱和双键，马来酸氯苯那敏加稀硫酸，加高锰酸钾试液，红色褪去。

马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。

（四）三环类

将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H1受体活性，从而得到三环类H1受体拮抗剂。

例如异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等。

不过这类药物往往还有其它药理作用，异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显的镇静副作用。

赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。

氯雷他定（Loratadine）、酮替芬（Ketotifen）是赛庚啶的结构类似物。

氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。

酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。

多用于哮喘的预防和治疗。

1．盐酸赛庚啶（CyproheptadineHydrochloride）

1-甲基-4-（5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物盐酸赛庚啶为三环类H1受体拮抗剂。

作用强于马来酸氯苯那敏，并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。

临床用作抗过敏药。

2．富马酸酮替芬（KetotifenFumarate）

4,9-二氢-4-（1-甲基-4-亚哌啶基）-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。

（五）、哌啶类

哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型。

例如特非那定（Terfenadine）、阿司咪唑（Astemizole）抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。

（六）、H1受体拮抗剂的构效关系

1．H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：

Ar1（Ar2）X-（CH2）n-N（CH3）2Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X＝N（乙二胺类）、O（氨基醚类）、或C（丙胺类），n通常为2。

芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．

2．芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6nm，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。

3．药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。

4．许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。

不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。

二、过敏介质释放抑制剂

过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。

色甘酸钠（CromolynSodium）、酮替芬（Ketotifen）都属于这类药物，酮替芬还具有H1受体拮抗作用。

三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。

白三烯（Peptidoleukotriene）是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。

白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。

缓激肽（Bradykinin）等可引发出广泛病理反应：

包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。

缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。

第二节抗潰疡药

消化性胃溃疡多发生在为幽门及十二指肠，其病因与体内的组胺，乙酰胆碱，胃泌素，前列腺素及其相关受体和胃壁细胞

／

－ATP酶（质子泵）均有密切关系。

现在临床使用的抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。

一、H2受体拮抗剂

西咪替丁（Cimetidine）是第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂，它的发现开辟了抗溃疡药新领域。

其后研发出一系列不同类型的抗溃疡药物，主要类型有咪唑类、呋喃类、噻唑类、哌啶甲苯类等。

（一）咪唑类

西咪替丁（Cimetidine）是通过合理药物设计的方法得到第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂。

它是以组胺为先导化合物，保留其咪唑环，由于发现在咪唑环5位引入推电子基团可增强其对H2受体拮抗作用，因此在5位引入甲基，改变4位上的侧链，将侧链延长并在侧链末端引入胍基或硫脲基，将侧链中第二个亚甲基换成硫原子，由于发现分子中有硫脲基时可引起肾损伤及粒细胞缺乏症，以氰胍基取代硫脲基，得到西咪替丁。

西咪替丁（Cimetidine）

N-氰基-N'

-甲基-N"

-[2-[（5-甲基-1H-4-咪唑基）甲基]硫基]乙基胍，又名甲氰咪胍。

1．西咪替丁微溶于水。

分子结构中具有碱性的咪唑环，与盐酸成盐后易溶于水。

2．西咪替丁性质稳定，在室温、干燥密闭状态下，5年内未见分解。

3．西咪替丁与铜离子生成蓝灰色沉淀，再加过量的氨试液，沉淀溶解。

4．西咪替丁分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使乙酸铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅）。

西咪替丁为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。

（二）呋喃类

将西咪替丁结构中的甲基咪唑环换成二甲氨基甲基呋喃环；

氰基亚氨基换成硝基次甲基，称为雷尼替丁（Ranitidine），抑制胃酸分泌的作用强于西咪替丁，副作用也低。

盐酸雷尼替丁（RanitidineHydrochloride）.

N'

-甲基-N-[2-[[[5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-亚乙基二胺盐酸盐

1．盐酸雷尼替丁为类白色或浅黄色结晶性粉末，有异臭，极易潮解，吸潮后颜色编深。

但是在室温干燥条件下稳定。

2．盐酸雷尼替丁分子结构中有硫原子，当用小火缓缓加热时产生硫化氢气体，可使湿润的硫化氢试纸变黑。

为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。

具有高效、速效、长效及副作用小等特点。

（三）噻唑类

用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；

用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（Famotidine）。

法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。

对H1受体，M受体，N受体，5－HT受体,α,β受体均无作用，对细胞色素氧化酶P450也无作用。

对H2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；

在高浓度时，则是不可逆的。

同类药物例如尼扎替丁（Nizatidine），亲脂性强，生物利用度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。

（四）哌啶甲苯类

哌啶甲苯类为新型H2受体拮抗剂，例如罗沙替丁（Roxatidine）具有强效、长效特点。

（五）H2受体拮抗剂的构效关系

将咪唑类、呋喃类和噻唑类H2受体拮抗剂的化学结构进行比较，不难发现这些药物都是由

①碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环；

②平面、极性的基团；

例如西咪替丁的对应基团为氰基胍，雷尼替定为硝基脲，法莫替定则为氨基磺酰脒基，此外还有嘧啶酮，噻二唑等。

这些基团都是平面的，在生理PH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键。

③上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。

链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。

链的长度与拮抗性有关。

二、质子泵抑制剂

－ATP酶又称为质子泵。

分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。

质子泵抑制剂直接抑制

－ATP酶。

可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。

例如奥美拉唑（Omeprazole）和兰索拉唑（Lansoprazole）因为它们都有苯并咪唑的结构，故这类药物被称为苯并咪唑类质子泵抑制剂，这类药物是非竟争性酶抑制剂，它们与H＋／K＋－ATP酶发生共价结合，但是这种结合是可逆的。

兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强2~10倍。

奥美拉唑（Omeprazole）

5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，商品名洛赛克。

奥美拉唑本身为无活性的前药，口服后迅速被吸收，由于其具有弱碱性，能选择性的分布于胃壁细胞的低pH环境中，经氢离子催化为活性物质与

－ATP酶结合抑制胃酸分泌的第三步即最后一步。

临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。

治愈率高于H2受体拮抗剂。

复习测试题见：

仉文升、雷小平主编《药物应试指南》111～120页。

复习题（平时作业）：

1．组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出一例药物名称。

2．写出盐酸苯海拉明的化学结构，说明其成品中可能含有何种杂质？

此杂质来源及对苯海拉明的稳定性有何影响？

3．写出化学名为N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1受体拮抗剂的名称及化学结构式。

指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。

4．根据H1受体拮抗剂的结构类型，试总结写出该类药物的基本结构。

5．H2受体拮抗剂有哪些主要结构类型？

各举出一例药物。

6．写出雷尼替定的化学结构式，并说明与西咪替丁结构相比，有那些改变？

7．试说明奥美拉唑的作用机理及用途？

为什么说奥美拉唑是一种前药？