生物制药学总复习060文档格式.docx
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第三节氨基酸及其衍生物在医药中应用
（一）.氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系
复方氨基酸输液:
按人体需要的种类、含量、比例配制的复方制剂及其特殊生理作用（3点）
苯丙酮酸尿症:
较少见的儿童遗传性代谢缺陷症,发病机制是幼儿体内缺乏苯丙氨酸羟化酶，使苯丙氨酸不能变成酪氨酸，而被迫脱氨基生成苯丙酮酸（另一途径）堆积于体内，对神经有毒性，造成患儿智力发育障碍，并从尿中排出大量苯丙酮酸、苯丙氨酸和苯乙酸等。
有效治疗方法:
早期发现和控制苯丙氨酸的撮入量。
（二）.治疗肝病的氨基酸及其衍生物（derivation）
1）降血氨药：
谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、鸟氨酸是临床常用的降血氨药物，谷氨酸是脑营养剂
2）甲硫氨酸（Met）：
是体内合成胆碱的活性甲基供给体（SAM-循环；
治疗肝病的机理），具有增加内源性胆碱的作用。
临床应用：
慢性肝炎、中毒性肝炎；
血氨增高引起的肝昏迷忌用
（三）.治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物
1）赖氨酸（Lys）：
①提高血脑屏障的通透性,助药物进入细胞，配合治疗脑病。
②构成组合制剂
2）γ—氨基丁酸，大脑皮质含量30mg％,是大小脑皮质抑制性神经递质。
作用：
1）.镇静止吐；
2）.激活脑内糖代谢；
3）.促乙酰胆碱合成,降血氨，恢复脑细胞功能和中枢性降血压；
①.对肝昏迷所致抽搐、躁动效果好；
②.脑血管障碍引起的记忆和语言障碍、脑外伤后遗症；
③小儿痉挛癫痫。
3）L—多巴
是治疗由遗传性和一氧化碳中毒引起的人体内酪氨酸代谢失调而引起“震颤性麻痹症”的特效药，多巴在体内生成多巴胺而发挥作用的。
4）5-羟色胺（5-HT）
（四）.其它氨基酸类药物的应用：
维生素U，胱氨酸，乙酰半胱氨酸（痰易净），硫酸甘氨酸铁
第四节制造方法
一、水解提取法：
包括酸水解法、碱水解法和酶水解法。
L-胱氨酸（cystinicacid）
二、化学合成法
（一）基本原理与过程:
定义:
以α-卤代羧酸、醛类、甘氨酸衍生物、异氰酸盐、卤代烃、α-酮酸及某些氨基酸为原料，经氨解、水解、缩合、取代及氢化还原等化学反应合成α-氨基酸的方法称之。
该法制造的产物皆为DL-型氨基酸消旋体。
将其拆分主要有氨基酰化酶法。
该法是有机合成与酶催化反应相结合的新技术,适于所有氨基酸。
酶拆分法（氨基酰化酶法）：
消旋体：
指D型和L型的等当量混和物即称之。
利用氨基酰化酶专一性，水解Ac-L-氨基酸的酰胺键生成L-氨基酸而不水解Ac-D-氨基酸的酰胺键,再利用L-氨基酸与Ac-D-氨基酸在水中溶解度的不同进行分离。
Ac-D-氨基酸又可经消旋生成DL-型氨基酸。
L-脯氨酸（L-Pro）的制备乙酰羟脯氨酸用于治疗皮肤病，能促进伤口愈合；
风湿性关节炎,结缔组织疾患。
三、微生物发酵法
利用微生物细胞中酶的作用,将培养基中有机物转化为细胞内有机物的过程。
L-异亮氨酸
四、酶工程技术
在化学合成法和发酵法的基础上,应用特定酶的催化作用,使某些化合物转化成相应的L-型氨基酸,此方法称为酶转化法或称酶工程技术。
基本过程:
利用化学合成、生物合成或天然存在的氨基酸前体为原料或基质，培养具有相应酶的微生物、植物或动物细胞，将酶或细胞进行固定化处理，再将固定化酶或细胞填装制成生物反应器，加入相应基质，通过酶促反应，合成特定的L-型氨基酸。
L-丙氨酸：
工艺路线
第五节牛磺酸在心血管疾病中的应用
1.抗心律失常作用
2.抗高血压作用
3.血小板凝集与血栓形成的抑制作用
4.降血脂的作用
第三章多肽及蛋白质类药物
一．多肽类药物研究动态
二.蛋白质类药物研究动态植物活性蛋白质的特点
三.细胞生长调节因子研究动态
定义：
细胞生长调节因子（Lymphokines, LKSorCytokines,CKS）应包括细胞生长因子，细胞生长抑制因子。
它们由细胞分泌，不是细胞营养成分，仅微量则有很强生理活性，无论在体内和体外，对效应细胞生长、增殖和分化起调控作用。
①白细胞介素（IL,interleukin）:
白介素于1979年始命名，是指由白细胞或其它体细胞产生的又在白细胞间起调节作用和介导作用的一类细胞因子。
由单核－巨噬细胞、纤维母细胞、骨髓基质细胞和T细胞等多种细胞产生。
在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要作用。
IL4作用的多效性表现在使B淋巴细胞、胸腺细胞及肥大细胞增殖
②红细胞生成素（EPO）:
是一种主要由肾脏产生的，能促进骨髓干细胞向红系分化的蛋白质，当体内EPO分泌减少或不能产生时，红细胞生成会发生障碍，最后导致贫血。
③集落刺激因子：
是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。
目前发现的集落刺激因子有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、单核-巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。
④肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）：
最受瞩目的肿瘤坏死因子具有广谱抗癌作用，能辨别癌细胞和正常细胞，肿瘤坏死因子是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，不仅对肿瘤细胞具有细胞毒杀伤作用，而且还参与抗病毒、抗感染、凝血、发热和休克等多种病理生理过程。
TNF主要由激活的巨噬细胞和淋巴细胞产生。
由活化的巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子称为TNF-α，这种因子可以使带瘤动物的肿瘤发生出血性坏死，并且该因子的细胞毒作用只选择作用于肿瘤细胞，对正常的细胞无毒性。
由活化的淋巴细胞产生的称为TNF-β。
由NK细胞产生的细胞毒性因子称为TNF-γ。
第二节多肽类药物分类及性质
一.多肽类药物的分类
1.加压素及其衍物；
2.催产素及其衍生物；
3.促皮质素及其衍生物；
4.下丘脑垂体肽激素
5.消化道激素；
6.其他激素和活性肽
二．多肽类药物性质
2．激素作用机理
第三节多肽类药物
一．多肽类药物
二．多肽药物的制备
（一）降钙素 （calcitonin，CT）
•甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌的多肽激素。
•调节血钙浓度，抑制破骨细胞活力，阻止钙从骨中释出，降低血钙功能。
•临床:
骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进（由于PTH大量分泌，一方面作用于骨，使骨脱钙与磷，而重吸收至血循环增加，严重时可形成纤维囊性骨炎；
另一方面，作用于肾，使肾小管对钙的重吸收增加，并使对磷的重吸收减少，尿磷排出增多，因而形成高钙血症与低磷血症）、婴儿VitD过多症、成人高血钙症、畸形性骨炎等.
•制备：
猪甲状腺提取法
（二）胸腺激素（thymushormones）
•胸腺素组分5（小牛胸腺）的基础理论和临床研究最多。
生物学功能表现在：
连续诱导T细胞分化发育的各个阶段，放大并增强成熟T细胞，对抗抗原或其他刺激物的反应，维持机体的免疫平衡状态。
临床用于变态反应性疾病如支气管哮喘的治疗
•制备工艺：
（正确途径）
（三）促皮质素（adrenocorticotropichormone，ACTH）
是腺垂体（前叶）提取的多肽激素。
功能：
维持肾上腺皮质的正常功能，促进皮质激素的合成和分泌。
①胶原病，如：
风湿性关节炎、红斑狼疮、干癣。
②过敏症，如：
严重喘息、药物过敏、荨麻疹等。
制备：
取腺垂体不能混有神经垂体
（四）降血压肽
指的是一类具有ACE（血管紧张素转化酶）抑制活性的多肽物质，这些多肽的氨基酸序列和肽链长度各有不同,但都具有类似的功能。
作用机理：
降血压肽具有抑制ACE作用，使血管紧张素Ⅰ不能转化成血管紧张素Ⅱ，故醛固酮释放减少，其保钠排钾作用减弱，钠储留减少，使血压降低。
第四节蛋白质类药物的制备
一、蛋白质类药物分类
1．蛋白质类激素;
2．血浆蛋白质;
3.蛋白质类细胞生长调节因子;
4.黏蛋白;
5.胶原蛋白;
6.碱性蛋白质;
7.蛋白酶抑制剂
二、主要蛋白质类药物的制备
（一）白蛋白（albumin）及人血丙种球蛋白（r-immunoglobulin）
①白蛋白生理功能是维持血浆胶体渗透压，占血浆总胶渗压80％。
失血、烧伤休克,脑水肿、脑压增高、低蛋白血症，水肿、腹水等。
②丙种球蛋白：
免疫球蛋白，具有抗体活性的糖蛋白。
含lgG、lgA、lgM免疫抗体。
约占血浆蛋白总量的20％。
（二）干扰素（interferon,IFN）
干扰素（IFN）并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制；
同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。
基因工程干扰素的制备主要包括干扰素基因的克隆、表达和纯化三个主要阶段。
首先用诱生剂诱导细胞后，提取干扰素的mRNA，并反转录成cDNA，然后再与质粒DNA重组，转化受体菌株，通过重组DNA的复制，干扰素基因的转录、翻译，使干扰素得到表达，最后通过多步纯化步骤，制备出干扰素产品。
目前应用：
干扰素在乙型肝炎、丙型肝炎、毛细胞白血病、慢性白血病、类风湿性关节炎等方面效果明显，现已经成为这些疾病的首选药物。
白细胞干扰素（ IFN-α）
类淋巴细胞干扰素（ IFN-α与 IFN-β的混合物）
成纤维细胞干扰素（ IFN-β）
T细胞干扰素（ IFN-γ） 等
（三）.促红细胞生成素（EPO,Erythropoietin）
制备工艺：
（四）表皮细胞生长因子
表皮生长因子（EGF）是人类和动物体内的小分子多肽，是含53个氨基酸的单链多肽，人体内的重要生长因子之一。
表皮生长因子（EGF）可以使静止的细胞进入分裂周期，促进细胞有丝分裂以及糖、蛋白质、DNA、RNA合成，同时表皮生长因子（EGF）具有促进上皮细胞分裂增殖的作用，是创面愈合生理和病理性细胞修复的重要介质之一。
EGF能广泛的刺激体外培养细胞的增殖；
EGF应用于临床能促进伤口愈合；
EGF能抑制胃酸分泌，是胃和十二指肠的营养因子
第四章酶类药物
第二节酶的组成及分类
一、药用酶的分类及应用：
根据药用酶的临床用途，分以下六类
1.促进消化酶类；
2.消炎酶类；
3.治疗心脑血管疾病的酶类（链激酶、尿激酶、纤溶酶、凝血酶）；
4.抗肿瘤的酶类（天冬酰胺酶）；
5.与生物氧化还原电子传递有关的酶（SOD）；
6.其他药用酶（青霉素酶）。
*应用：
1．溶菌酶的作用；
尿激酶促使纤溶酶原变成有活性的纤溶酶；
链激酶促进血纤维蛋白溶解；
米曲溶栓酶能分解血凝块中纤维蛋白。
2．透明质酸酶是药物扩散剂因它能分解黏多糖增加组织间质通透性
青霉素酶能分解青霉素而用于治疗青霉素过敏反应
激肽释放酶能治疗与血管收缩有关的各种循环障碍
细胞色素C是组织缺氧治疗的急救药但不能辅助用药
二、药用酶的来源和生产
（一）药用酶的来源
（二）生化制备法
1.选料注意问题;
依酶的分布特点选择适宜的生物原料；
根据生物不同发育阶段酶含量的差别及杂质的干扰选择
动物组织取材通常应该宰杀后立即采集
综合考虑成本从一种资源获得一种产品
2．生物材料的预处理;
机械处理如使用各种匀浆器和组织捣碎机等
反复冻融使细胞内颗粒及整个细胞破碎
制备丙酮粉以打断蛋白质与脂质间的化学键使结合酶释放
微生物细胞的预处理如将胞外酶的菌体细胞破壁
3.酶的提取（水溶液法、有机溶剂法、表面活性剂法）;
4.酶的纯化表（杂质的去除、脱盐、浓缩、酶的结晶）;
酶在纯化过程中的技术难点
去除杂质可选择调节pH值和加热沉淀法
脱盐通常选用透析和凝胶过滤
浓缩选用冷冻干燥法和离子交换法
酶的结晶常选择盐析法和等电点法
酶结晶时要选择合适条件与结晶方法配合
酶液的纯度越高越容易结晶
酶浓度越高越不利于结晶的形成
金属离子有助于酶结晶
晶种用于不易结晶的蛋白质或酶
（三）微生物发酵法
发酵温度不一定要严格控制
发酵液pH值的改变通常不会妨碍菌体生长或改变微生物的代谢途径
通气量可用溶氧仪精确测定培养液中溶解氧来了解
泡沫存在通常不会阻碍C02排除或影响氧的溶解
第二节几种酶类药物的性质及生产方法
一、胃蛋白酶（pepsin）
二、尿激酶（urokinase）
碱性蛋白酶，肾脏产生，存在人及哺乳动物的尿中。
人尿5～6IU／mL。
临床治疗各种新血栓形成或血栓梗塞疾病。
是丝氨酸蛋白酶
尿激酶制品中加入1％EDTA或明胶保护该酶的活性
血纤维蛋白溶酶原是它惟一的天然蛋白质底物
丝氨酸和组氨酸是其活性中心的必需氨基酸
三、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）
超氧化物歧化酶（SOD）又称过氧化物歧化酶。
SOD属于金属酶，按照结合金属离子种类不同，该酶有以下三种：
含铜与锌超氧化物歧化酶（Cu-ZnSOD）、含锰超氧化物歧化酶（Mn—SOD）和含铁超氧化物歧化酶（Fe—SOD）。
三种SOD都催化超氧化物阴离子自由基歧化为过氧化氢与氧气。
Zn与酶结构有关与催化活性无关；
Mn、Fe与Cu，对酶活性是必需的。
第五章核酸类药物
第二节分类
第三节性质
核酸的理化性质
溴乙锭可特异结合双链DNA及有双链螺旋的RNA使荧光强度明显增加
DNA结合蛋白在低浓度盐溶液中（NaCl0.14mol／L）溶解度最低
RNA结合蛋白在低浓度盐溶液中（NaCl0.14mol／L）溶解度最低
核酸与碱性染料结合可呈现颜色反应
第四节作用与用途
一、抗肿瘤药物
①6-巯基嘌呤：
作用机理:
在体内转变成6-巯基嘌呤核苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸、黄嘌呤核苷酸;
也能竞争性地抑制次黄嘌呤转变为肌苷酸，阻止鸟嘌呤转变为鸟苷酸,从而抑制了RNA和DNA合成,杀伤各期增殖细胞。
临床应用:
临床用于急性白血病,效果儿童优于成人。
②5-氟尿嘧啶：
为尿嘧啶抗代谢物,在体内转变成5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷酸,抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶,阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变成胸腺嘧啶脱氧核苷酸,从而影响DNA的生物合成,抑制肿瘤的生长增殖。
用于消化系统癌症、头颈部癌、宫颈癌等,可口服和注射给药,是较常用的抗肿瘤药物。
二、抗病毒药物
①阿糖胞苷：
在体内转变为阿糖胞苷酸,抑制DNA聚合酶,阻止胞二磷（CDP）转变为脱氧胞二磷（dCDP）,干扰DNA病毒繁殖。
降低疱疹脑炎患者的死亡率和神经损伤，是目前治疗威胁人类生命病毒病的首创药物,也用于治疗急性粒细胞白血病。
②碘苷（疱疹净）
阻断胸腺嘧啶进入DNA，抑制肿瘤细胞DNA合成，抑制腺病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等DNA病毒复制。
单纯性疱疹角膜炎;
疱疹脑炎其他病毒病。
三、代谢激活剂
①腺苷
②肌苷（次黄嘌呤核苷）
治疗急慢性肝炎、心肌梗死、心肌炎、胆石症等。
③核苷酸
小儿先天性乳清酸尿症
发病机理：
由于催化嘧啶核苷酸从头合成反应（5）和（6）的。
症状：
尿大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血（5个月左右发生），骨髓出现巨幼红细胞。
治疗：
用尿苷酸和胞苷酸混合物，反馈抑制乳清酸合成，有助核酸合成，患儿乳清酸排出下降，血红蛋白、红细胞形态恢复正常，骨髓中巨红细胞消失。
④辅酶A
⑤胞二磷胆碱（CDP-胆碱）
脑功能低下，脑卵磷脂量减少，给胞二磷胆碱促卵磷脂合成，兴奋脑干网状结构，提高觉醒反应。
改善脑代谢和脑循环，提高意识水平。
脑外伤、脑手术伴随的意识障碍、抑郁症等。
⑥腺三磷
四、基因水平抗病毒、抗肿瘤药物
①免疫核糖核酸（iRNA）
机理：
在基因水平通过对癌细胞DNA分子进行诱导或反转录酶系统促使癌细胞发生逆分化，相对分子质量为135000，比转移因子大，可传递细胞免疫和体液免疫，提高机体对病毒和肿瘤的免疫力，称传递免疫信息的RNA。
②转移因子
对多种抗原的细胞免疫，是从一个机体传递给另一机体，为一种继承性免疫。
它只传递细胞免疫，无体液免疫作用，不致促进肿瘤的生长。
③聚肌胞甘酸
第五节核酸分析样品的预处理
第六节制造方法
一.RNA的制备
1.乙醇沉淀法
2.盐酸胍和去污剂分离法
3.酚法
工业生产中RNA的制备方法
稀碱法、浓盐法和自溶法
二、DNA的制备
三、核苷酸的制备
1.水解核酸法（酶水解、酸水解和碱水解）
酶水解法如红酵母含3’-磷酸二酯酶能从3’-OH端开始逐个切下5’-核苷酸
碱水解法如RNA经稀碱水解可产生2’-核苷酸和3’-核苷酸
酸解时酸性条件下DNA、RNA都较稳定，嘌呤碱不易水解下来
自容法是菌体内磷酸二酯酶专一作用菌体自身的核酸产生单核苷酸后从胞内渗出
自溶法：
菌体细胞内磷酸二酯酶，专一作用于菌体自身的核酸，水解产生单核苷酸，再从胞内渗透出来。
2．发酵法
3．酶促合成法
4．提取法
第七节 制造工艺与注解
一.三氮唑核苷
作用机制：
经X光衍射解析，化合物的立体结构与腺苷、鸟苷类似，在体内被磷酸化成三氮唑核苷酸，抑制肌苷酸脱氢酶而阻断鸟苷酸生物合成，从而抑制病毒DNA合成。
特点是对病毒作用点多，不易使病毒产生抗药性。
流感、副流感、腺病毒肺炎、口腔和眼疱疹、小儿呼吸系统等疾病。
①以核苷或核苷酸为原料的化学合成法：
将鸟苷或鸟苷酸经乙酐与冰醋酸水解生成核糖-1-磷酸（1kg鸟苷加4kg冰醋酸可生成0.6kg核糖-1-磷酸）,在双--磷酸酯的催化下，再将核糖-1-磷酸与三叠氮羧基酰胺（TCA）进行缩合反应,可生成80％缩合物,再经氨解即得。
②酶合成法：
应用产气肠杆菌（AJ11125）产生的嘌呤核苷磷酸化酶催化,将核糖-1-磷酸与TCA反应、直接生成三氮唑核苷。
第六章糖类药物
一.单糖
a.六碳糖如:
葡萄糖、果糖和半乳糖等。
b.五碳糖重要的是核糖和脱氧核糖,均为核酸的组成部分。
c.氨基糖有2-脱氧氨基葡萄糖、2-脱氧氨基半乳糖、胞壁（糖）酸、唾液酸等。
d.糖酸有葡萄糖酸及特殊的糖酸-维生素C等。
e.糖醇是单糖的还原产物,具有重要药用价值的有甘露醇和山梨醇。
二.聚糖
聚糖是各种单糖的缩聚物。
一般由20个以下单糖基组成的称为低聚糖，20个以上的称为多糖。
依据单糖种类的不同，由1种单糖构成的多糖称纯多糖或同质多糖，由2种以上单糖构成的多糖称杂多糖。
a.低聚糖主要有蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉籽糖等。
b.纯多糖主要有右旋糖酐、甘露聚糖（酵母）、果聚糖、香菇多糖、茯苓多糖、淀粉等。
c.杂多糖主要有肝素、硫酸软骨素、透明质酸等。
三.糖的衍生物
一.单糖的性质：
[还原性、银镜反应、单糖的脱水环化（糠醛）]
*单糖与过量苯肼反应：
葡萄糖与苯肼缩合物称糖脎（Sa），在结晶形状和熔点方面都与其他糖脎不同，可作为鉴定葡萄糖的手段。
*萄萄糖用稀碱液处理时，会部分转变为甘露糖和果糖，成为复杂的混合物。
二.低聚糖（寡糖）
低聚糖（寡糖）由淀粉通过酶的催化作用生成。
低聚糖有两类:
低聚麦芽糖;
异麦芽低聚糖。
三.多 糖
粘多糖：
均具有酸性，其强弱是:
肝素>
硫酸乙酰肝素>
硫酸软骨素A和C>
透明质酸
肝素是含糖醛酸和氨基糖基重复单位的多糖
第四节作用与用途
一.葡萄糖：
葡萄糖输液是临床抢救病人的重要药物。
二.葡萄糖酸钙
1.助骨质的形成;
2.维持肌肉与神经的正常兴奋;
3.钙能增加毛细血管的致密度，降低其通透性，减少渗出，减轻或缓解过敏症状。
三. 甘露醇
体内代谢、肾小管内重吸收很少，静脉注射后吸引水分进入血液，降低颅内压，使脑水肿、休克病人神志清醒．
1.降低颅内压。
2.用于大面积烧伤及烫伤产生的水肿;
3.渗透利尿防止肾衰;
4.降低眼内压，治疗急性青光眼;
5.可用于中毒性肺炎、循环虚脱症等。
四.二溴甘露醇（DBM）
五.葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）
进入体内在酶的催化下，内酯环被打开,变成葡萄糖醛酸而发挥其解毒作用，能与肝内或肠内含羟基的毒物相结合，形成无毒或低毒的结合物,由尿排出而达到保肝、解毒的目的。
适用于肝炎、肝硬化和药物、食物中毒的治疗。
六.海藻酸钠
增加血容量，使血压恢复正常，促烧伤所产生的组胺类毒素排泄。
七.右旋糖酐（葡聚糖）
由于其分子体积较大,不易渗出血管,因此,可以代替血浆蛋白质来维持血液的渗透压,直至病人本身血浆蛋白质恢复正常。
八.粘多糖类生化药物
（一）. 肝素
1.抗凝血机制：
是天然抗凝血物质，在血液α-球蛋白（肝素辅因子）共同参与下，抑制凝血酶原变成有活性的凝血酶，能阻止血小板的凝集和破坏．
2.抗肿瘤转移机制:
因肝素分子中带有大量负电荷，在血液中与癌细胞结合后，增加了细胞的负电荷，因而和带负电荷的血管内
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