浅论卡维地洛对多柔比星诱导心肌病大鼠氧化应激的影响Word格式文档下载.docx
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结论:
卡维地洛能显着改善多柔比星引起的血流动力异常,改善心脏收缩与舒张功能,逆转心肌重塑,可能与其提高心肌抗氧化应激能力有关。
【关键词】多柔比星;
卡维地洛;
氧化应激
[Abstract]Objective:
Toinvestigatetheinfluenceofoxygenstressinratwithadriamycininducedcardiomyopathy,andtointervenewiththethirdgenerationblocker:
carvediloltoexploreitspossiblemechanism.Methods:
MaleSpragueDawleyratswereadministeredadriamycinintraperitoneallyinjected.Randomlydividedintotwogroups(n=10ineachgroup):
carvedilolgroup(60mg/kgdaily),adriamycingroupandanothernormalheartcontrolgroup(givinganequivalentvolumeof%salinedaily).After8weeksofremedy,echocardiography,hemodynamicparameters,thevolumetricfractionofcollagenousfibre(CVF)andoxidativestressincludingtotalantioxidationcapacity(TAOC)andmalondialdehyde(MDA)werestudied.Results:
Comparedwithadriamycingroup,carvedilolgroupcansignificantlyimproveleftventricularejectionfraction()anddepressCVFobviously().Comparedwithcontrolgroup,adriamycingroupcansignificantlydecreasetheactivityofTAOC()andimprovethecontentsofMDAgreatly().TheactivityofTAOCinthecarvedilolgroupwasenhancedsignificantlycomparedwiththatintheadriamycingroup().ThecontentsofMDAinthecarvedilolgroupweredecreasedcomparedwiththatintheadriamycingroup().Conclusion:
Carvedilolcanrelieveadriamycininducedhemodynamicabnormalityevidently,improvecardiacsystolicanddiastolicfunctiongreatlyandreverseventricular mechanismmaybeconcernedwithitsimprovementtooxygenstress.
[Keywords]adriamycin;
carvedilol;
oxidativestress
多柔比星(adriamycin,ADR)作为一种有效的蒽环类广谱抗癌药物,被广泛应用于治疗多种恶性肿瘤。
然而,其具有严重的心脏毒性作用,长期使用可引起心肌损伤甚至心肌病。
目前,对多柔比星所致的心肌损害尚缺乏理想的防治方法。
研究表明,自由基介导的氧化应激反应在其发生发展中扮演了重要角色[1]。
卡维地洛是一种新型非选择性β受体阻滞剂,大量实验证明它能够降低充血性心衰的病死率,已被推荐广泛应用于慢性心衰的治疗中[2]。
同时卡维地洛还具有强大的抗氧化、抗细胞凋亡作用,可以抑制心肌损伤和逆转心肌重构[3,4]。
本研究旨在观察卡维地洛对多柔比星所致心肌病大鼠心功能水平、血浆总抗氧化能力和丙二醛浓度的影响,探讨卡维地洛对多柔比星心脏毒性的保护作用及其可能机制,从而为临床多柔比星心脏毒性的防治提供理论和治疗依据。
1材料与方法
材料
实验动物成年雄性SD大鼠,体质量(300±
50)g,购于江苏大学动物实验中心。
仪器和设备心脏彩超机,美国惠普公司Sonos5500;
高频超声探头,美国Agilent公司;
S12型小动物电生理记录仪,澳大利亚Powerlab公司。
病理切片机,德国LeicaRM2135;
显微照相系统,德国LeicaQWIN3。
主要试剂多柔比星为浙江海正药业股份有限公司产品;
卡维地洛由北京巨能制药有限责任公司生产;
总抗氧化能力测定试剂盒、丙二醛测定试剂盒均为南京凯基生物科技发展有限公司产品。
方法
实验模型制备与分组取健康雄性SD大鼠50只,随机分为正常对照组10只,造模组40只。
造模组多柔比星以生理盐水稀释为2mg/ml,于下腹直线旁,腹腔注射,剂量为2mg/kg,每周一次,共8周,即多柔比星总累计量为16mg/kg。
在第9周对大鼠进行心脏彩超的检测,筛选出多柔比星心肌病模型复制成功的大鼠。
取20只造模成功的多柔比星大鼠模型,各组体质量的差异无统计学意义()。
完全随机设计分为卡维地洛组和多柔比星组,每组10只。
多柔比星组每日给予相同体积生理盐水。
正常对照组10只,每日给予相同体积生理盐水。
给药均采取灌胃方式,共观察8周。
超声心动图检查分别于给药前及给药后2,4,6和8周行超声心动图检测心功能的变化。
氯胺酮腹腔注射(100mg/kg)全身麻醉,8%Na2S前胸部脱毛。
高频超声探头(15MHz)于左室长轴乳头肌水平行心脏形态和功能检测,所有指标均在3个连续的心动周期中由两个观察者分别观测取平均值。
计算左室舒张末期内径(LVDD),左室收缩末内径(LVSD),左室射血分数(LVEF)和左室缩短分数(LVFS)。
血流动力学测定实验第9周,采用腹腔注射氯胺酮麻醉,分离右颈总动脉,逆行插入充满肝素的聚苯乙烯导管,送至左心室。
观察并记录压力容积曲线,LVEF及LVFS均明显降低。
卡维地洛组LVSD,LVEF,LVFS均明显优于多柔比星组。
而LVDD与多柔比星组相比,差异无统计学意义。
见表1。
血流动力学检测
与正常对照组相比,多柔比星组LVSP,±
dp/dtmax显着降低,LVEDP显着升高。
卡维地洛组与多柔比星组相比,LVSP,±
dp/dtmax均显着高于多柔比星组,LVEDP显着降低。
见表2。
表1各组大鼠超声心动图
Tab1Resultsofechocardiographicmeasurementsindifferentgroups
a:
与正常对照组比较,;
b:
与多柔比星组比较,
表2各组大鼠血流动力学指标
Tab2Resultsofhemodynamicmeasurementsindifferentgroups
与正常对照组比较,;
总抗氧化能力和丙二醛浓度测定
血清中总抗氧化能力、丙二醛浓度测定结果显示,与正常对照组相比,多柔比星组总抗氧化能力活性显着降低,丙二醛浓度显着升高。
卡维地洛组与多柔比星组相比,其总抗氧化能力显着升高,丙二醛浓度明显降低。
见图1,图2。
与多柔比星组相比较,
图1各组大鼠血清总抗氧化能力比较
Fig1ResultsofserumconcentrationofTAOC measurementsindifferentgroups
图2各组大鼠血清丙二醛浓度检测结果
Fig2ResultsofserumconcentrationofMDA measurementsindifferentgroups
组织病理学检测结果
心脏重塑指标检测结果多柔比星组LVRW:
正常对照组心肌细胞形态正常,胞质纹理清晰,肌纤维排列整齐,无心肌纤维的破坏,细胞间隙正常;
多柔比星组部分肌原纤维溶解、坏死,心肌纤维断裂,心肌细胞间隙明显;
卡维地洛组较多柔比星组有明显改善。
VG染色结果显示:
正常对照组只出现较少量红色胶原染色;
多柔比星组可见大量红色胶原染色,插入至心肌纤维中;
与多柔比星组相比,卡维地洛组胶原明显减少。
3讨论
本研究以SD大鼠作为多柔比星心脏毒性的动物模型,多柔比星的剂量采用累积剂量16mg/kg。
该累积剂量足以引起心肌病样改变[5]。
卡维地洛的剂量采用较高剂量,可获得较为理想的效果[6]。
多柔比星引起心肌损伤的机制仍不完全明确,但目前认为其与氧自由基密切相关[1]。
多柔比星进入心肌细胞后,在微粒体中由NADPH及细胞色素P450还原酶还原为带一个多余电子的半醌多柔比星,其进一步与分子氧相互作用,触发级联反应,产生大量活性氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)。
同时,多柔比星可介导心肌细胞内负责清除自由基的内源性抗氧化剂(如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及过氧化物酶等)的减少,进而引起广泛的脂质过氧化反应和线粒体破坏、线粒体DNA突变等,最终引起心肌细胞的变性、坏死及间质的改变等病理变化,严重影响心肌收缩和舒张功能[7-10]。
在本实验中,多柔比星组大鼠心功能水平均显着低于正常对照组,心肌组织纤维化、心室重构明显,抗氧化应激能力显着降低。
结果提示:
多柔比星介导产生的自由基及其损伤细胞抗氧化能力,可能为其心肌毒性的一个重要机制。
卡维地洛是一种新型β受体阻滞剂,其药理学特性较第一代和第二代更广。
可非选择性阻断β1,β2和α1,α2肾上腺素能受体,拮抗儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、内皮素等一系列神经多肽的释放,使某些细胞因子如TNFα,IL1,IL6等释放减少,改善细胞凋亡、胶原沉积。
同时尚具有强大的抗氧化活性,可促进氧自由基的清除,降低氧化应激直接介导的负性肌力作用,并减少对金属蛋白酶2和caspase上游的激活;
并可以稳定线粒体膜,减少细胞色素C的释放,从而减少凋亡的发生,改善心肌重构[3]。
在本实验中,卡维地洛组与多柔比星组相比,不论是心功能水平、心肌胶原含量,还是心室重塑逆转程度均有显着改善,而这一改变与心肌组织抗氧化能力的提升是相一致的。
提升组织的抗氧化应激能力可能为其重要机制之一。
综上所述,氧化应激在多柔比星心肌病的发生发展中可能扮演着一个重要角色,而这也为卡维地洛治疗多柔比星心肌病提供了理论支持。
(本文图3,图4见彩色插图)
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