房颤的抗凝治疗策略Word下载.docx

房颤的抗凝治疗策略Word下载.docx

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在治疗剂量下，华法林能降低30-50％相关凝血因子的合成率及削弱凝血因子的生理活性。

华法林是目前应用比较广泛的口服抗凝药，上个世纪80年代末至90年代初，国际上相继进行了一系列大规模、随机、双盲、对照试验来评价华法林抗凝治疗对预防房颤患者缺血性脑卒中的意义，最著名的有AFASAK（房颤阿司匹林和抗凝试验）、SPAF（房颤患者脑卒中预防试验）、BAATAF（波士顿地区抗凝试验）、SPINAF（非风湿性房颤患者脑卒中预防试验）和CAFA（加拿大房颤抗凝研究），上述5项一级预防试验的结果表明，使用华法林抗凝治疗使卒中的相对危险性降低68％。

华法林的缺点是起效比较慢，尽管能迅速阻止凝血因子的生成，但需2-7日才达到最大药效，这段时间内体循环的凝血因子已经被清除。

华法林的主要副作用有：

（1）出血：

应用华法林后存在出血风险，其危险因素有：

年龄（＞75岁）、联合应用抗血小板药物、未得到控制的高血压、有出血史或颅内出血史、贫血及多种药物合并应用等。

华法林治疗普遍报告（1-10％）的不良反应为出血并发症。

每年约有8％服用华法林钠患者出现出血，其中，1％为严重性出血（颅内，腹膜后出血引致需住院或输血），其中0.25％为致命性。

未经治疗的高血压病人颅内出血风险大大增加。

INR明显高出目标范围会增加出血的可能性，当在INR目标范围内也有相当程度的出血风险，而此类患者一般存在某些伴随疾病。

Gullov等人对多个临床研究分析发现，应用华法林抗凝治疗预防房颤患者血栓栓塞并发症时，大量和致命性出血副作用的最高年发生率为0.8%和2%，平均为0.5%和1.7%。

安慰剂组和阿司匹林组的大量和致命性出血副作用的平均年发生率为0.1%、0.7%、和0.2%和0.8%。

与华法林炕凝治疗有关颅内出血的特点是进展缓慢。

近年来，由于强调对华法林抗凝强度的监测，出血副作用较早期有所下降。

（2）坏死：

是较少见的（<

0.1％）并发症。

它起初表现为在下肢的或臀部或出现在其他部位的水肿，皮肤变黑。

之后，这些损害会变成组织坏死，其中约90％患者为妇女。

组织损害在华法林钠第三至十周治疗出现，抗凝蛋白C及S的相对缺乏被认为其病理原因。

遗传性蛋白C及S缺乏会预致这些并发症。

由于这原因，开始华法林钠治疗需同时用肝素及用小剂量华法林钠。

若出现这并发症，停止华法林钠及继续用肝素直至损害康复或变为斑痕。

（3）紫趾综合症：

其更是非常罕见的并发症，患者一般为男性及患有动脉粥样化疾病。

华法林钠使动脉粥样硬化出血引致微小栓塞，导致对称性脚趾及足底皮肤损害，并出现灼伤样疼痛。

华法林钠停用后，这些皮肤损害一般会逐渐消失。

（4）致畸作用等。

华法林的应用：

目前不主张在开始时给予负荷量，一般从可能的维持量给药，起始剂量为2~4mg/d。

在相当长的一段时间内能维持要达到的抗凝水平所服药量为维持剂量，通过在抗凝后2周左右的调整，根据凝血酶原时间基本可摸索出病人抗凝治疗的维持剂量。

口服华法林的抗凝作用受许多药物、乙醇及富含维生素K的食物影响，初步决定的维持剂量是不稳定的。

口服华法林后2小时，其血浆浓度开始上升，6小时后达到高峰，随后稍有下降，在连续服用72小时后，其血浆浓度趋于稳定。

因此，抗凝强度的监测最少要等到口服药物48小时后进行。

房颤病人的抗凝强度以控制PT为对照的1.3~1.8倍为宜，国际标准化比率INR维持在2.0~3.0之间。

华法林的治疗窗比较窄，INR小于1.5时抗凝作用不肯定，大于3.5时有出血的风险。

对于70岁以上并无其它血栓栓塞危险因素的老年房颤患者，建议INR接近2.0即可。

国内多中心研究证实，与国际上其他研究一样，中国人应用华法林预防血栓栓塞的抗凝强度为INR在2.0～3.0之间，纠正了某些人认为亚洲人或中国人应该采用更低强度抗凝的误区。

2、希美加群（Ximelagatran）：

口服直接凝血酶抑制剂希美加群具有起效快，不依赖VitK活性，不受细胞色素P450系统影响特性。

对食物、药物影响也小，可用固定剂量，无需抗凝监测，有可能取代华法林成为一种安全有效的抗凝剂。

已完成的SPORTIFⅡ试验首先验证了在非瓣膜性房颤患者使用希美加群具有较好的安全性和耐受性。

随后进行的SPORTIFⅢ和V试验进一步评价了希美加群与华法林比较的疗效和安全性，SPORTIFⅢ为随机开放性的研究，入选的房颤患者至少有一个脑卒中的危险因素。

主要终点为脑卒中（缺血性和出血性）和体循环栓塞。

希美加群组剂量为36mg2次/d，华法林的抗凝强度INR为2～3。

研究平均随访17.4个月，希美加群组脑卒中和体循环栓塞的年发生率为1.6％，华法林组为2.3％（P=0.10）。

希美加群组总出血事件显著低于华法林组：

26％vs30％，但大出血事件两者差异无统计学意义。

同时也发现希美加群组肝脏谷丙转氨酶（ALT）升高者显著多于华法林（6％vs1％，P<

0.01）。

但无论是否继续治疗，在６个月后ALT都恢复到治疗前基础水平。

SPORTIFV研究结果表明，脑卒中和体循环栓塞的年发生率两组分别为1.6%和1.2%，差异无统计学意义，而希美加群组的总死亡率降低16%，总出血事件显著减少。

总的来说，口服直接凝血酶抑制剂希美加群具有临床治疗范围广、出血并发症少、无需监测的优点，并且抗凝效果不差于华法林。

希美加群曾有望替代华法林作为预防非瓣膜性房颤脑卒中的有效药物，但由于其对肝功能的影响，一切关于希美加群的临床研究在2006年被迫终止。

3、肝素（Heparin）：

肝素在体内外均有抗凝作用，在体内能够通过激活AT-Ⅲ（血浆蛋白酶抑制剂），AT-Ⅲ与凝血酶、因子Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽释放酶等许多凝血因子结合形成稳定的复合物，抑制这些凝血因子的作用，有迅速的抗凝作用。

静脉注射肝素10分钟内凝血时间、凝血酶时间、凝血酶原时间都明显延长。

不良反应有自发性出血、过敏反应、短暂血小板减少等。

低分子肝素（Fraxiparine）平均相对分子量在5000左右，半衰期长，具有稳定的生物利用度和稳定的清除率，因此除肥胖和肾功能不全患者外，一般不需要监测凝血状态。

4、阿司匹林（Aspirin）：

阿司匹林的主要作用是抑制血小板聚集。

虽然它能有效防止血栓形成，但与口服华法林相比，其不能有效防止房颤患者血栓栓塞的发生。

其优点是无需监测患者的抗凝状态，且发生出血的风险比华法林明显降低。

其一般被用做辅助抗凝药物使用，2006年ACC/AHA/ESC房颤指南推荐低危或有抗凝禁忌的房颤患者可口服阿司匹林，而存在一项以上中危或一项高危因素的患者应使用华法林。

国内首个华法林和阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动血栓栓塞的效果和安全性比较的前瞻随机多中心研究已经完成。

将全国18家医院的824例患者分别随机应用阿司匹林和华法林。

平均随访时间中位数19个月。

结果是调整剂量的华法林（2.0～3.0）在中国非瓣膜病心房颤动患者中预防血栓栓塞的效果优于阿司匹林（150～160mg）。

与阿司匹林相比，华法林可明显降低脑卒中、总血栓栓塞事件的发生率，但在治疗过程中需要严密监测，避免INR>

3.0。

5、氯吡格雷（Clopidogrel）：

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。

氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。

除ADP外，氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放ADP引起血小板活性的增强，从而抑制其引起的血小板聚集。

氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。

暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响，而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。

2006年ACC/AHA/ESC房颤指南指出，接受PCI治疗的心房颤动患者，小剂量阿司匹林（＜100mg/d）联用氯吡格雷（75mg/d）和华法林（INR2.0~3.0），但要仔细调整华法林剂量，因出血危险增加。

冠状动脉疾病合并心房颤动的长期治疗有三种方案：

单用阿司匹林、阿司匹林联合中等强度华法林（INR2.0~3.0）和单用华法林（INR2.0~3.0）。

6、利伐沙班（Rivaroxaban）：

利伐沙班是一个强效选择性的口服直接Xa因子抑制剂。

Xa因子的激活在凝血瀑布机制中起重要作用。

因此，利伐沙班对其的选择性抑制将能够阻断凝血酶生成的瀑布放大效应，并可望能产生比现有的抗凝剂更好的疗效/安全性。

目前的临床药理学研究表明：

利伐沙班选择性、竞争性、直接抑制Xa因子；

抑制凝血酶原产生抗凝剂活力，但是与血小板功能无显著相互作用；

凝血时间与血浆药物浓度密切相关；

出血风险与依诺肝素相当。

在I、II期临床研究中，其有效性、安全性已经被证实，目前此药物已经进行III期临床试验（ROCKET-AF试验）。

其有望成为华法林有效、安全的替代品。

（二）预防血栓的非药物治疗：

1、左心耳封堵术与血栓预防：

左心耳是血栓形成的主要场所，对于存在抗血栓禁忌或出血风险大于临床效益的患者，经皮左心耳封堵术可能为一个重要选择。

目前，常用的左心耳封堵术有两种：

一种是利用左心耳封堵装置（PLAATOTM）封堵左心耳，另一种是利用Amplazer房间隔封堵器封堵左心耳。

（1）PLAATO术：

PLAATOTM装置系统由释放导管和封堵器两部分组成，封独器包括自膨胀镍钛记忆合金骨架，包被密闭的可扩张的多聚四氟乙烯（ePTFE）膜，直接贴附在周围骨架上，周围可以紧密地与左心耳内壁接触，这层ePTFE膜可以封堵左心耳开口。

镍钛记忆合金支架周围的三排锚钩可以预防封堵器形成血栓，协助封堵器固定在左心耳。

封堵器通过特殊设计的F14房间隔穿刺鞘和一个可指向左心耳的释放导管释放。

Nakai等在2002年通过动物实验能够市了PLAATO的可行性和安全性。

全部12只狗均被成功进行了PLAATO术，在6个月的随访中，未发生移位，愈合良好，无新血栓形成证据。

Sievert等为15例具有血栓栓塞高危、不能耐受抗凝治疗的慢性房颤患者行PLAATO治疗，结果手术成功率为100%，手术并发症低。

Omran等对9例口服抗血栓剂禁忌的房颤患者施行了PLAATO术，所有患者均成功手术，在术前、术中和术后48h、3个月、6个月、1年进行超声心动图观察以及神经系统评价，平均随访（5±

4.4）个月，无任何新神经系统并发症证据，左心房和封堵器无血栓形成。

Hanna等通过随访观察了PLAATO术对患者左心房结构和功能的影响，结果11例行PLAATO术的患者，其左心房结构和功能无明显改变。

以上实验表明PLAATO术是一项安全、简便的技术，对有抗血栓治疗禁忌的房颤患者有重要意义。

（2）Amplatzer术：

Meier等应用Amplatzer封堵器对16例房颤患者行左心耳封堵。

除1例失败（Amplatzer伞血栓形成）需外科手术，其余患者均在手术后1d出院，无并发症。

随访5年无栓塞事件及其它并发症出现。

但Amplatzer伞缺乏锚样结构，不易固定在左心耳开口。

用Amplatzer伞封堵左心耳的安全性还需要进一步的临床试验进行评估。

（3）Watchman装置：

目前一项多中心、随机对照试验（PROTECTAF）正在进行，以血栓栓塞事件和心因性死亡为终点探讨另外一种左心耳封堵装置Watchman的临床疗效。

此试验入组500例患者，Watchman先期临床应用经验显示75例患者中有66例成功植入该装置，随访45天时93%封堵成功，但是有2例器械脱载，2例心脏压塞，1例空气栓塞。

随访期间有2例短暂性脑缺血发作，其中1例植入的封堵器表面有血栓形成。

目前通过左心耳封堵替代华法林尚缺乏封堵装置不劣于华法林的证据支持。

2、左心耳去除与血栓预防：

去掉左心耳以降低房颤患者脑卒中危险的设想可以追溯到19世纪30年代，当时外科医生在二尖瓣手术过程中切除或闭塞左心耳，不同的是现在房颤常见原因是非风湿性，而当时是二尖瓣狭窄导致的巨大左房。

左心耳封闭研究（1eftatrialappendageocclusionstudy，LAAOS）的设计是一组在常规冠状动脉搭桥术中通过结扎或缝合等方法闭塞左心耳；

另一组不需要有其他心脏外科手术指征，直接行左心耳闭塞术，由于这种方法创伤性大，迄今没有被广泛接受，开展极少。

对于那些不能安全进行抗凝治疗的房颤患者，封堵或手术闭合左心耳是一种新的治疗措施，但这些技术未经充分评估，仅作为外科手术中的辅助治疗，尚不能广泛应用于临床，其价值有待于进一步验证。

三、心房颤动患者抗凝治疗具体措施——指南解读

2006ACC/AHA房颤治疗指南关于预防血栓栓塞的Ⅰ类建议如下：

1、所有房颤患者，除孤立性房颤或有禁忌症的患者，均建议进行抗血栓治疗，预防血栓栓塞。

（证据级别：

A）

2、应根据患者发生脑卒中与出血的绝对危险性、个体相对危险性和实际获益，选择抗血栓药。

3、除非有禁忌症，卒中高危而没有机械性心脏瓣膜的患者，应当长期口服维生素K拮抗剂，INR目标值为2.0~3.0。

房颤患者卒中高危的相关因素包括血栓栓塞病史（卒中、一过性脑缺血发作或体循环栓塞）和风湿性二尖瓣狭窄。

B）

4、具有多个中度危险因素的患者，建议使用维生素K拮抗剂。

这些因素包括年龄≥75岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损（射血分数≤35%，缩短分数<

25%）和糖尿病。

5、开始治疗时应当至少每周监测一次INR，待结果稳定后，至少每月监测一次。

6、低危或口服抗凝禁忌症的患者，建议应用阿斯匹林81~325mg/d替代维生素K。

7、有机械性心脏瓣膜的房颤患者，应当根据瓣膜类型而确定抗凝目标值，INR至少为2.5。

8、心房扑动患者的抗血栓治疗与房颤患者相同。

C）

（由于该“建议”内容较多，这里仅将“Ⅰ类”列出）

目前通常将房颤分为阵发性房颤、持续性房颤和永久性房颤三大类：

①阵发性房颤:

当患者有2次或2次以上房颤发作（即出现反复发作性房颤），但每次能自行终止者即为阵发性房颤。

该类患者的房颤发作时程往往较短，一般在7d以内，多数情况下不超过24h。

②持续性房颤:

房颤反复发作通常超过1周，且不能自行终止。

③永久性房颤:

指房颤发作时间较长，通常超过1年，这类房颤一般不需要转复治疗，即使转复，也很难维持窦性心律。

目前将房颤患者分为低危、中危及高危三类。

高危患者：

持续性心房颤动（也称永久性）或阵发性心房颤动患者具有卒中的高危险因素（如具有下列任何一项特征：

卒中病史，TIA或系统栓塞的病史，年龄>

75岁，中度或重度左室功能受损和/或充血性心力衰竭，高血压病史或糖尿病）；

中危患者：

持续性房颤或阵发性心房颤动患者，年龄65岁-75岁没有其他危险因素；

低危患者：

持续性房颤或阵发性心房颤动患者不具备下述任何一项：

脑卒中病史、年龄>

65岁、糖尿病、心肌梗死、超声心动图EF<

40%，则为低危组。

中、高危房颤患者存在血栓前状态，应用华法林抗凝治疗作为非瓣膜病AF患者预防血栓栓塞的疗效经过多项国际上大规模临床的证实，且明显优于阿司匹林。

针对此类患者，应用华法林规范抗凝，并密切检测INR值，使其介于2.0~3.0之间，长期应用可以有效预防栓塞时间的发生，尤其是心源性血栓栓塞。

2006年ACC/AHA房颤治疗指南中，对华法林（维生素K拮抗剂）的重要地位作以着重阐述（见上）。

实验证实，对中高危病人仅应用阿司匹林抗凝效果欠佳，而合用华法林及阿司匹林可大大增加出血风险。

但是，有大约20%多的房颤相关性卒中是由已存在的脑血管病、其它心源性栓塞或近端主动脉粥样硬化所引起。

因此，阿司匹林对预防非瓣膜病AF患者的血栓栓塞有中等程度作用。

5项研究的荟萃分析显示阿司匹林使脑卒中的危险下降19%，但不同研究中入选患者特征不同可能影响阿司匹林的疗效。

阿司匹林预防非心源性栓塞性卒中疗效优于心源性栓塞导致的卒中，可能对于高血压和糖尿病患者更优。

低危亚组患者中比较阿司匹林与华法林的疗效未见有显著性差异，可见无高危因素的非瓣膜病AF患者可能无需抗凝药物，而仅应用阿司匹林即可。

但是目前阿司匹林的剂量一直存在争议，国际临床研究中证实有效的剂量为325mg，低于该剂量的疗效值得怀疑，日本进行的一项前瞻性对照研究也发现对于低危非瓣膜病AF患者，应用阿司匹林（150-200ng）与安慰剂比较，疗效和安全性均不理想，阿司匹林用于低危患者血栓栓塞预防的剂量还需探讨。

四、心房颤动抗凝治疗的特殊问题

华法林治疗过程中个体药物剂量反应差异大，易与多种食物和药物发生相互作用，治疗窗窄，在抗凝过程中常遇到一些特殊问题，需要对抗凝策略做相应调整，提高抗凝治疗依从性和安全性。

1、复律患者的抗凝策略

　　房颤持续时间不明或≥48h的患者，原则上应予华法林口服3周（INR2.0~3.0）后复律，之后继续口服抗凝至少4周；

也可以考虑经食管超声排除左房和左心耳血栓后予肝素抗凝，同时进行复律，之后口服华法林，当INR达到2.0时停用肝素。

2、房颤患者射频消融术前、术中及术后抗凝策略

多数中心对所有拟行导管射频消融治疗的房颤的患者，术前均进行1个月的华法林抗凝治疗，术前3~5d停用，行经食管心脏超声检查排除心房血栓。

在术前停用华法林期间需给予肝素抗凝治疗；

对于术前未应用华法林进行抗凝治疗的不伴有血栓栓塞危险因素的阵发性房颤患者，在术前可应用低分子肝素进行数天的抗凝治疗。

　　对于低危的患者而言，如果成功维持窦性心律，在术后3个月左右左房功能恢复后可以终止抗凝治疗。

对于CHADS2≥2分的高危患者，2007年HRS/EHRA/ECAS关于导管消融和外科治疗房颤的专家共识主张终身抗凝治疗。

3、老年人房颤的抗凝策略

　　高龄是房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素，同时也是应用华法林抗凝出血的独立危险因素。

BAFTA研究表明75岁以上老年人房颤服华法林（INR2.0~3.0），平均随访2.7年结果显示华法林可明显降低脑卒中（与阿司匹林组比较P=0.003）。

但是老年患者因肝、肾功能减低，多合并低体重、心力衰竭等，可能发生过量服用华法林的现象；

另外老年人合并用药多，影响华法林的抗凝效果；

不能按医嘱定期监测INR；

饮食结构改变等也增加了华法林应用风险。

因此，老年人房颤抗凝应该权衡利弊，小剂量开始，注意调整，严密监测INR。

年龄＞75岁，出血并发症危险性增高（13%），但口服抗凝药物无明确禁忌症的患者，存在血栓栓塞中危因素而不能耐受常规抗凝强度（INR2.0~3.0）的患者，以较低INR值2.0（1.6-2.5）为目标，作为缺血性卒中和体循环栓塞的一级预防。

4、冠心病合并房颤的抗凝策略

　　2006年ACC/AHA/ESC房颤指南指出，接受PCI治疗的心房颤动患者，小剂量阿司匹林（＜100mg/d）联用氯吡格雷（75mg/d）和华法林（INR2.0~3.0），但要仔细调整华法林剂量，因出血危险增加。

合并卒中危险因素的患者，后两种治疗方案比单用阿司匹林更有效，但是伴随有更多的出血风险，如果不能仔细监测INR，出血发生率会更高。

大多数合并稳定性冠状动脉疾病的房颤患者，单纯华法林抗凝（INR2.0~3.0）应足以提供满意的抗血栓治疗，预防脑或心肌缺血事件的发生。

5、更安全的抗凝策略

　　华法林是目前预防房颤患者发生脑卒中最有效的药物，但是应用过程中仍然存在一些问题，如个体差异性大，治疗窗窄，抗凝效果易于波动，出血并发症每年1%~3%，需要频繁抽静脉血监测凝血指标，尤其老年人应用华法林时监测INR困难，患者依从性较差，在发达国家房颤患者华法林服用率也仅50~60%。

　　目前正在进行III期临床试验的药物如新型口服凝血酶直接抑制剂Dabigatran（RELY试验）和凝血因子Xa抑制剂Rivaroxaban（ROCKET-AF试验）与华法林非劣效性随机对照试验可能在不久的将来为我们提供更好的抗凝药物选择。