CART细胞治疗行业分析报告文档格式.docx

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KitePharma：

针对NHL的KTE-C19已提交BLA申请，有望紧随CTL019上市...............................................18

Juno：

“火箭头坠落”，首推产品JCAR015被终止......19

Cellectis：

基于基因编辑的新一代通用CAR-T，细胞治疗新方向.20

国内CAR-T现状：

紧跟美国，百花齐放...................21

国内多家企业正在进行CAR-T研发....................21

优卡迪.................................................21

西比曼.................................................23

科济生物..............................................24

博生吉..................................................25

CAR-T全球血液肿瘤市场有望达117亿美元.............26

淋巴瘤：

CAR-T治疗最大的市场，全球市场有望达约59.0亿美元.26

白血病：

全球市场有望达35.9亿美元....................27

多发性骨髓瘤（MM）：

全球市场有望达21.9亿美元.....29

CAR-T国内血液肿瘤市场有望达111亿人民币........30

未来国内市场空间有望达42.9亿人民币......30

国内市场有望达56.4亿人民币..............31

国内市场空间约11.5亿人民币....32

血液肿瘤治疗大放异彩

开启肿瘤治疗的新时代

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤的生长。

由于其毒副作用小、疗效明显等特点，肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。

肿瘤免疫疗法目前包括细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞治疗、溶瘤病毒、免疫检查点阻断几种主要的治疗方法。

不受MHC分子限制肿瘤识别和杀伤更高效

细胞免疫疗法主要指过继性细胞治疗（ACT），可分为非特异性和特异性，前者包括NK、CIK等，后者包括DC-CIK、TCR-T、CAR-T等。

CAR-T疗法（ChimericAntigenReceptorT-Cellimmunotherapy）全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其原理是将病人体内取得的T细胞，用基因工程的方法经激活、转染、修饰、扩增后，重新注射到病人体内，通过激发人体自身的免疫系统来消灭肿瘤。

相比于TCR-T细胞治疗，CAR-T不需要识别MHC分子。

由于CAR-T克服了MHC的限制性，可更有效的杀伤抗原特异性的肿瘤细胞，减少了由于肿瘤降低MHC分子表达而造成的免疫逃逸，同时具备抗原抗体结合特异性好、亲和力高的优势。

此外由于打破病人对于MHC的限制后，CAR改造的T细胞相对于天然T细胞表面受体TCR能识别更广泛的目标。

CAR-T细胞治疗具体来看主要分为5个步骤：

1）从癌症患者外周血中分离出T细胞

2）T细胞激活

3）利用基因工程将能特意识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞

4）体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别

5）化疗清淋预处理

6）回输CAR-T细胞，观察疗效病严密监测不良反应。

三代CAR的区别。

CAR由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成，其本质上是由不同蛋白功能结构域串联形成的膜蛋白。

胞外区通常是分离自抗原特异性单克隆抗体的scFv片段，胞内是T细胞活化的分子，如CD3ζ、FcＲγ、CD28或者41BB、FcＲγ。

第一代CAR只有一个胞内信号组份，主要是CD3ζ或FcＲγ，T细胞可以被活化但无法增殖。

第二代CAR具有两个胞内信号组份，包括一个共刺激分子，如CD28、41BB等。

第三代CAR具有三个胞内信号域，包括两个串联的共刺激域CD28、41BB或OX40和一个CD3ζ。

目前研究表明三代CAR使细胞具备更强的肿瘤裂解能力和分泌更多的细胞因子，在小鼠体内具有更强的肿瘤抑制能力。

近年来，为解决二、三代CAR-T存在的脱靶等毒副作用以及进一步增强CAR-T的特异杀伤性等，科学家们在传统的三代CAR-T基础上，设计了更多新型的CAR-T结构。

例如第四代CAR-T，也称为TRUCK细胞，可以在激活时分泌细胞因子，同时能够号召其他先天免疫细胞（巨噬细胞或者DC）攻击肿瘤细胞病调节肿瘤微环境。

通过对CAR结构的进一步改造以及在T细胞上做更多的修改尝试，CAR-T技术正不断走向成熟。

血液肿瘤治疗中大放异彩

CD19靶向的CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤的治疗中表现惊艳。

在已有的CAR-T治疗中来看，靶向CD19的CAR-T细胞研究的最多也最成熟。

全球范围来看，已有多项CD19靶向的二代CAR（CD28/CD3ζ）和三代CAR（CD28/CD3ζ/41BB）开展对非霍奇金淋巴瘤（NHL）、B-Al（l急性B淋巴细胞白血病）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等血液肿瘤的临床试验，且表现出优异的疗效。

以r/rB-All为例，病人的完全应答率多为70~90%。

2017年ASCO会议上，CAR-T用于r/rMM（多发性骨髓瘤）中也取得令人瞩目的效果，94%（33/35）患者在CAR-T细胞输注后2个月内获得了VGPR。

CAR-T细胞治疗的出现，为晚期血液肿瘤患者带来新的希望。

B-All为急性B淋巴细胞白血病，CR指完全应答率，CRS指细胞因子风暴除靶向CD19外，越来越多的新型靶点的CAR结构开始应用于临床治疗。

美国国家癌症中心靶向CD22的CAR-T治疗已开展对滤泡性淋巴瘤（FL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性B淋巴细胞白血病（B-All）等多项血液肿瘤的临床试验。

其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138等靶点的细胞治疗均已在全球不同机构开展临床试验。

B细胞淋巴瘤，CLL指慢性淋巴细胞白血病，HL指霍奇金淋巴瘤，AML指急髓细胞白血病，MM指多发性骨髓瘤。

乐观前景下挑战与机遇并存

安全性是焦点

致死性引发担忧。

2017年3月，CAR-T治疗的领头羊之一Juno因临床试验中出现多例脑水肿病人死亡而正式宣布放弃CAR-T产品JCAR015的Ⅱ期临床研究。

2017年5月Kite制药CAR-T疗法KTE-C19同样出现一例脑水肿患者死亡，对于已提出BLA申请的KTE-C19无疑会产生负面影响。

因此除疗效外，对CAR-T毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。

目前已知CAR-T治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症（CRS，Cytokinereleasesyndrome）、神经毒性（Neurologicaltoxicity）、脱靶效应（On-target/off-tumorrecognition）、全身性过敏反应（Anaphylaxis）等。

►细胞因子释放综合症CRS：

是目前最常见的CAR-T细胞注射后免疫反应副作用，同时也被认为是CAR-T细胞治疗在体内“发挥作用”的标志。

大多数患者出现的轻度CRS副作用可通过标准辅助治疗（如类固醇）来缓解，也可使用依那西普或托珠单抗等来治疗某些特异性细胞因子升高。

严重的CRS可导致病人死亡。

►神经毒性：

包括意识混乱、失语症、反应迟钝、肌阵挛、癫痫等，在大多数案例中可逆转。

严重时可引起脑水肿，导致病人死亡。

►脱靶效应On-target/off-tumor：

理想情况下的靶点抗原是特异性地仅存在于肿瘤细胞上，但实际上很多CAR-T细胞的靶点在正常组织细胞上也有表达，从而导致正常细胞也会受到CAR-T细胞的攻击而损伤。

严重时可导致病人死亡。

目前针对CAR-T的副作用主要处理方式：

1）药物免疫抑制：

如上所述，对于CD19特异性CAR-T治疗最常见副作用CRS可用托珠单抗阻断IL-6R，这种手段已证明能立刻缓解发热、低血压等CRS症状。

皮质激素类药物（如地塞米松）也可作为缓解CRS的药物，但使用长期系统性糖皮质激素会削弱CAR-T细胞的持久性。

2）对细胞加入“自杀基因”修饰：

考虑到CAR-T副作用的不可预知性，已有尝试在CAR-T细胞中加入“自杀基因”（或“分子开关”）来做到可控凋亡，即令其表达一个可通过外源物质诱导的细胞死亡信号。

例如单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）可使细胞在接受更昔洛韦治疗诱导下死亡。

实体瘤治疗遇多重挑战

正常情况下机体免疫系统能识别和杀伤恶变的细胞，从而清除肿瘤细胞或控制其生长。

但是在机体免疫选择压力下，肿瘤细胞可以依靠自身的高突变特性，逃避免疫监视，逐步建立起免疫抑制微环境，以抵抗和抑制机体抗肿瘤免疫反应。

由于实体瘤中肿瘤微环境的存在，往往CAR-T细胞还未达到靶细胞初就已经失活。

此外，由于实体瘤中缺乏特异性的TAA（肿瘤相关抗原）靶点以及肿瘤体积巨大T细胞难以趋化等因素，使得CAR-T在实体瘤的治疗过程中挑战重重。

增强疗效是核心

►避免肿瘤抑制和逃逸：

针对实体瘤中肿瘤微环境等情况，目前已有多种针对T细胞改造的，目前尝试较多的一个方向是将CAR-T与免疫检查点抑制剂结合起来。

例如，CAR-T与PD-1/PD-L1单抗联合用药或直接通过基因编辑敲除T细胞上的PD-1等方式。

目前已很多研究组在尝试开发抗PD-1/PD-L1或CTLA4–CD80/CD86信号通路的CAR-T，此类增强T细胞对肿瘤免疫的防御力的改造方式被称作“ArmoredCAR”。

未来的T细胞很可能会包含多种形式的免疫检查点阻断以增强疗效。

►增强输送能力：

CAR-T细胞在目标位点的积累量对其临床效果至关重要，特别对于实体瘤来说，“归巢”是其治疗关键因素。

除局部给药以外，通过一些增强T细胞运输能力的设计也有望达到此效果。

其中细胞因子受体-配体结合作用是一种重要的机制，表达有细胞因子受体的CAR-T细胞进入肿瘤组织的能力能够得到增强。

►增强特异性：

具有更强特异性的CAR-T细胞能在不影响疗效的同时防止脱靶毒性。

目前已出现在传统CAR结构上进行多样化改造的新型CAR-T。

包括1）双CAR双靶，例如CD19和CD20，做两个CAR用一个T细胞来表达；

2）双靶点CAR，如将CD19/CD20融合起来，通过一个CAR传递下去，可以节省空间且提高敏感度；

3）组合抗原，双靶只有同时识别抗原后才能激活细胞内启动原件；

4）时间上双CAR，先识别肿瘤组织里的一个抗原，激活转录因子后再激活真正的CAR，有时差性的特异性等。

专利纷争持续不断

随着CAR-T技术产业化的逐步临近，在巨大潜在市场利益的驱动下，参与研究各方之间的专利争议也持续不断。

2012年，CAR-T技术发明人宾夕法尼亚大学的CarlJune博士与其合作者St.Jude儿童医院的DarioCampana博士终止合作协议。

而随后诺华和Juno从两方分别获得专利许可，两家公司在近两年的诉讼后于2015年达成和解，诺华同意向Juno支付1,225万美元，及未来一定数额的里程碑费用和销售分成换取专利授权。

2016年底，Juno在与Kite的一项专利争夺中胜出，该专利涵盖CD28共刺激信号域CAR-T结构，这也意味着Kite有望在2017年获批的KTE-C19产品将受到Juno该专利的限制。

Kite对USPTO（美国专利商标局）的审查裁决提出上诉。

如何监管是难点

不同于传统的药物，CAR-T细胞因其特殊的性质如何进行监管也成为一个难点。

首先CAR-T细胞是活体细胞，因此受细胞治疗相关规定的管理；

另一方面，因CAR-T均受基因工程改造，同样也属于基因治疗产品。

美国食品药品监督管理局（FDA）将CAR-T细胞治疗归为生物制剂类产品，由生物审评与研究中心（CBER）下属的细胞、组织和基因办公室（OCTGT）负责相关审评和管控。

目前已有一系列指导文件出台，对CAR-T细胞的试验设计、生产质量控制等方面进行标准化管理。

目前，FDA还计划建立CAR-T疗法中央数据库，以对其安全性和生产质量控制做出跨样本的全面评估和建议。

目前已开始数据收集，预计未来3-6个月内得到初步数据分析结果。

与美国FDA不同，欧盟的EMA发布了专门的文件将基因改造后的细胞归类为“医疗产品”（MedicalProducts）。

2016年12月中国国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布关于《细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》的通知，根据征求意见稿，细胞制品将按与药品一致的评审原则处理。

我们认为随着未来美国FDA关于细胞治疗的具体监管细则的出台，中国CFDA较大可能会参考和借鉴美国细则。

商业化生产遇挑战

目前CAR-T细胞在制备过程中遇到最大的问题是如何解决污染。

目前为止，CAR-T治疗还属于个性化治疗，不存在大规模生产。

病人在常规采血后，医药公司或者科研单位运用冷链技术来进行运输和批量生产，之后再返回医院。

在整个过程中主要问题是防止污染。

未来自动化与智能化是大趋势。

目前CAR-T制备及其成本较高，通常情况下制备一个病人的CAR-T细胞就需要2周左右，远远不能满足商业化需求。

目前关于CAR-T的商业化生产具体规范仍未出台，在放大生产的过程中由原本的开放式/半开放式转为封闭式生产，缺少合格的自动化生产试剂等挑战下，如何实现商业化生产也成为未来CAR-T全面发展需要解决的问题。

新三巨头领跑国际CAR-T治疗

自宾夕法尼亚大学CarlHJune教授发明CAR-T细胞治疗后，国际上已有多家生物技术公司开展了对CAR-T的进一步探索。

最早进行CAR-T细胞治疗开发的三巨头为诺华、KitePharma以及JunoTherapeutics，最初对CAR-T的研究多集中在靶向CD19、治疗血液相关肿瘤。

随着研究进一步深入，更多新靶点、新技术、新治疗领域的探索层出不穷，在取得令人振奋的临床试验疗效的同时，安全性也成为困扰CAR-T进步的一大难题。

2017年初，因治疗患者出现多例脑水肿死亡，Juno不得不终止对其核心品种JTC015的开发，至此Juno掉出国际第一梯队。

而专注于异体通用型CAR-T研发的Cellectis则取代Juno，成为全球领先的CAR-T治疗新三巨头之一。

主打产品CTL019即将成为第一个上市的CAR-T产品

诺华成立于1996年，是一家国际性制药及生物技术公司，由Ciba-Geigy和Sandoz合并而成，总部位于瑞士巴塞尔。

其核心业务涉及各种专利药、非专利药、消费者保健、眼睛护理及动物保健等领域。

2012年，诺华与CAR-T细胞治疗的领头羊-宾夕法尼亚大学合作，斥资2000万美元建立实验室开始了CAR-T的研发。

诺华目前在CAR-T治疗领域主打产品为CTL019（Tisagenlecleucel-T），具备良好的安全性和有效性。

在r/rB-ALL（急性难治复发B淋巴细胞白血病）患者的治疗中表现出亮眼的结果，2015年的ASH会议上公布的Ⅱ期试验数据显示，完全缓解率达93%，一年生存率达79%。

2017年3月，CTL019就r/rB-ALL的适应症向FDA提交BLA申请，并获得了优先审评资格，7月12日，诺华CTL019获FDA专家10:

0全票一致推荐批准，诺华CTL019即将成为全第一个获批的CAR-T细胞治疗产品。

除B-ALL外，CTL019针对DLBCL、NHL等适应症的多项临床试验也正进行中。

针对NHL的KTE-C19已提交BLA申请，有望紧随CTL019上市

Kite制药成立于2009年，是一家致力于新型肿瘤免疫治疗的生物制药公司，总部位于加州SantaMonica。

Kite制药是全球唯一拥有美国国立卫生研究院（NIH）许可的药物公司，与美国国家癌症研究所（NCI）与NIH都建立了广泛的合作关系。

Kite公司主要有CAR-T与TCR-T两个系列产品，均处于临床研发阶段。

2016年Kite将主打产品KTE-C19的日本市场权利转让给第一三共，并在2017年初与复兴医药成立合资公司——复兴凯特生物。

2017年3月，Kite制药的领先产品KTE-C19已向FDA提交NHL的生物质制品许可（BLA）的滚动申请。

2016年底时，KTE-C19已获得FDA作为难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）以及转化型滤泡细胞性淋巴瘤（TFL）的突破性治疗认

定的授权。

2017年1月，Kite公布了ZUMA-1关键临床试验积极性的试验结果，62例病人6个月的完全缓解率达39%。

但值得注意的是，2017年5月，KTE-C19试验中出现一名患者因脑水肿死亡，对于BLA申请产生一定的负面影响。

8月9日，Kite透露已得到FDA通知不会为其突破性疗法KTE-C19（axicabtageneciloleucel）进行外部专家小组审评。

我们认为此举意味着KTE-C19上市时间可能缩短，有望紧随诺华CTL019获批上市。

“火箭头坠落”，首推产品JCAR015被终止

Juno成立于2013年，是由FredHutchinson癌症中心、斯隆-凯特琳癌症中心以及西雅图儿童研究机构合作成立的生物制药企业，总部位于美国华盛顿州西雅图。

公司最初以CD19靶向的CAR-T产品有三个：

JCAR014、JCAR015与JCAR017,主要针对血液肿瘤，原本进展最快、有希望成为Juno第一个上市的CAR-T产品JCAR015，因治疗过程中出现多名患者脑水肿死亡被FDA叫停，2017年3月Juno正式宣布终止JCAR015的Ⅱ期临床试验。

除血液肿瘤外，Juno还有多个产品针对实体瘤的治疗，如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌等临床试验均已进入临床Ⅰ期。

因JTC015这一关键临床的失败，Juno进度已落后于竞争对手诺华与Kite。

目前Juno进展最快的品种为JTCR016,该产品已开展针对急性髓性白血病、非小细胞肺癌、间皮瘤三个适应症的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

2016年4月，药明康德与Juno合作成立上海药明巨诺生物科技有限公司，开展在国内的细胞免疫疗法。

根据协议，药明康德和Juno公司将对药明巨诺拥有同等股权。

药明巨诺实现发展里程碑后有权选择Juno产品线在中国进行开发和商业化。

为此Juno公司将获取相应预付款或相当股权、里程款以及销售提成。

基于基因编辑的新一代通用CAR-T，细胞治疗新方向

Cellectis成立于1999年，是异体T细胞治疗平台领跑者，总部位于法国巴黎。

最初Cellectis主要从事基于大范围核酸酶的基因编辑，随着CRISPR基因编辑技术的问世，Cellectis一度接近破产。

但随后公司将业务转向CAR-T细胞治疗，利用公司的TALEN技术敲除了CAR-T细胞的αβT-cellreceptor（TCR）andCD52基因，消除组织相容性问题，在异体通用型CAR-T的基础上向前迈出了重要一步。

相比于其他基于T细胞的自提产品，Cellectis来源于单个工体的工程化通用型T细胞具有同种异体、冷冻状态、“现成”等优势，可用于多个患者，成为CAR-T治疗的一个新方向，一方面可大幅提高制备效率，另一方面单例治疗费用也有望大幅下降。

目前Cellectis已有2个产品进入临床Ⅰ期阶段，分别是UCART19与UCART123,二者主要用于血液肿瘤的治疗。

2014年，Cellectis先后与施维雅（Servier）和辉瑞展开合作，联合开发通用型CAR-T。

辉瑞将拥有美国地区的销售权，施维雅则负责全球其他地区的销售权。

目前Cellectis已取代Juno，与诺华、Kite一起成为领跑全球CAR-T治疗的新“三巨头”。

紧跟美国，百花齐放

国内细胞免疫治疗的发展紧跟美国。

2016年来自中国的CAR-T临床试验申请数量仅落后于美国，领先于欧洲、日本等传统强国。

受2016年5月“魏泽西事件”影响，国家卫计委一

度紧急叫停国内所有细胞免疫治疗的临床应用。

2016年12月16日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布关于《细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》的通知，根据征求意见稿，细胞制品将按与药品一致的评审原则处理。

随着监管力度的加大和门槛提高，国内具有技术储备的CAR-T研发企业有望迎来重大发展机遇。

国内多家企业正在进行CAR-T研发

目前国内已有多家企业CAR-T研发项目推进至临床阶段，进度领先的有优卡迪、西比曼、科济生物、博生吉等；

除传统针对血液肿瘤的CAR-T细胞外，科济生物针对肝细胞癌的治疗、以及博生吉针对CAR-NK技术的开发也颇具特色。

此外，复星医药与国际巨头KitePharma成立复兴凯特生物科技有限公司、药明康德与Juno合作成立药明巨诺（上海）有限公司，志在打造成中国领先的细胞治疗公司。

4季度在上海张江高科园区建成；

依托复宏汉霖临床资

源开展实验。

结合Juno公司在CAR-T领域的专业技术和药明康德在医药研发服务领域的经验在中国开展CAR-T研发和商业化。

2196.HK）与KitePharma合资创建，各占50%股权药明康德和JunoTherapeutics合资创建。

优卡迪

全国临床试验多中心。

优卡迪（Unicar-Therapy）是全国资深而又低调的CAR-T细胞技术和产品研发的生物技术公司。

自2015年由在美国有23年细胞免疫治疗经验的海归博士俞磊建立以来，已与全国各地多家优质三甲医院血液科建立临床合作关系，在苏医附一院、陕西省人民医院、中南大学湘雅三院和哈尔滨医科大学等多临床中心对超过200多例复发难治性白血病、复发难治性淋巴瘤和复发难治性多发性骨髓瘤的CAR-T疗法进行了多层次的临床研究。

研发产品线丰富，血液瘤到实体瘤多病种覆盖。

公司研发了全球独特的可以降低CRS风险

的sCAR-T技术（safeCAR-T），并开发了丰富的覆盖了最常见的血液肿瘤的sCAR-T产品管线，针对CAR-T疗法在急性难治复发性白血病、复发难治（非）霍奇金淋巴瘤和进展性多发性骨髓瘤