抗体相关自身免疫性小脑性共济失调的诊疗进展全文文档格式.docx

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英国1项研究纳入了1500例年龄在16岁以上的进行性小脑性共济失调患者，其中明确属于ACA者共364例（GA302例，PCD32例，GAD65抗体相关性小脑性共济失调30例）［3］。

此外，在291例特发性散发性共济失调患者中，符合PACA诊断的患者也占相当比例［4］。

目前已发现约20种ACA相关抗神经抗体，抗神经抗体在ACA发病机制中具有重要作用，也是ACA的诊断标志物［5］。

ACA可由肿瘤诱发，根据是否合并肿瘤，ACA可分为副肿瘤性ACA和非副肿瘤性ACA。

ACA可由感染诱发，或合并桥本甲状腺炎等其他自身免疫性疾病。

ACA具有一定的可治性，非副肿瘤性ACA患者预后好于副肿瘤性ACA，治疗开始前神经元丢失严重、小脑功能已经难以代偿者，症状往往不可逆［6］。

因此，及时识别并治疗ACA是十分关键的。

一、副肿瘤性小脑变性

（一）抗Yo抗体相关的副肿瘤性小脑变性

ACA的历史渊源可以上溯到PCD的发现过程。

Brouwers等1919年首先描述了PCD，并于1938年发现了其与恶性肿瘤的关系，由此开启了对神经系统副肿瘤综合征（paraneoplasticneurologicalsyndrome，PNS）的认识［7］。

PNS是肿瘤通过诱发异常自身免疫等远隔效应，导致神经系统受累的疾病［8］。

PCD是神经系统副肿瘤综合征的常见类型［8］。

其中又以抗Yo抗体（又称浦肯野细胞胞质抗体1型，Purkinjecellcytoplasmicantibodytype1，PCA-1）相关者最为常见，约占一半［9］。

其靶抗原主要为小脑变性相关蛋白2（cerebellardegeneration-related2，CDR2），分布于小脑、脑干和睾丸，并可在女性生殖系统肿瘤及乳腺癌组织中异位表达［10］。

免疫组织化学结果显示，抗Yo抗体与小脑浦肯野细胞的胞质及树突结合，细胞核及轴突则无荧光染色。

由于抗Yo抗体的结合位点位于神经元胞内，且患者的血清和脑脊液中可检测到Yo特异性T淋巴细胞，因此推测细胞免疫机制在PCD的发生中起重要作用；

抗Yo抗体可作为PCD的标志物，但不具有直接的致病性［1］。

小脑病理表现为浦肯野细胞丢失、胶质增生以及T淋巴细胞浸润［2］。

抗Yo抗体阳性的患者几乎100%有PCD表现，且多数仅有单纯小脑症状，如急性或亚急性起病的显著的小脑性共济失调、构音障碍以及自发性眼震等［7］，小脑以外的神经系统受累不常见。

绝大多数患者为女性，常合并卵巢癌或乳腺癌［9］，个别男性患者可合并前列腺癌等［10］。

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ili等［11］报道的19例抗Yo抗体相关PCD患者中，15例确诊恶性肿瘤（另有2例可能存在恶性肿瘤），多数患者神经系统症状的出现早于肿瘤诊断。

未发现肿瘤的原因可能是机体的免疫反应造成肿瘤消退［7］，另一方面，也不排除是感染等非肿瘤性过程造成了自身抗原的暴露和抗神经元抗体的产生。

在病程早期，头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）检查多数正常，PET-CT可显示小脑高代谢；

随着疾病的进展，可出现小脑萎缩、代谢减低［12］。

磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）可见小脑蚓部N-乙酰天冬氨酸/肌酸（N-acetylasparticacid/creatine，NAA/Cr）比值下降，肿瘤切除后共济失调症状与MRS结果同步改善［13］。

脑脊液检查常提示淋巴细胞性炎症以及寡克隆区带阳性［7］。

由于疾病进展迅速，常在数周至数月内造成显著的浦肯野细胞丢失［10］，副肿瘤性ACA较非副肿瘤性ACA预后差［2］，抗Yo抗体相关的PCD患者中位生存期仅22个月，显著短于抗Tr或抗Ri抗体阳性的患者［10，14］。

治疗原发肿瘤可显著延长患者的生存期，但对免疫抑制治疗则缺乏充分证据［11，14］。

（二）其他抗体相关的副肿瘤性小脑变性

除抗Yo抗体外，PCD患者中其余常见的抗体包括抗Hu、抗Tr以及抗Ri等，少数患者肿瘤神经抗体阴性［9］。

抗Tr抗体由Trotter等于1976年首次报道，其结合位点为跨膜蛋白DNER的胞外段，因此该抗体可能存在直接的致病作用［10］。

与抗Yo抗体类似，抗Tr抗体主要与浦肯野细胞的胞质和树突结合，阳性者几乎均患PCD且多表现为单纯小脑性共济失调，个别患者可表现为感觉性周围神经病、边缘叶脑炎［15］；

而抗Hu及抗Ri抗体的靶抗原则广泛分布于中枢神经系统神经元的细胞核，前者还可与周围神经系统作用［6］。

因此，抗体阳性者临床表现多样，仅部分患者表现为PCD，且往往合并脑干脑炎、周围神经病或眼阵挛肌阵挛综合征等其他神经系统受累表现［11］。

抗Ri抗体阳性者多数为女性，合并乳腺癌，预后相对较好［11，14］，中位生存期在5年以上；

抗Hu抗体相关的PCD与小细胞肺癌相关，男性为主［9］，患者中位生存期不足1年。

抗Tr抗体相关的PNS绝大多数合并霍奇金淋巴瘤，成功治疗肿瘤后，患者血清抗Tr抗体常可转阴；

在未发现肿瘤的抗Tr相关PCD患者中，也有抗体自发转阴的报告［15］，这可能反映了免疫反应已将肿瘤成功清除，或抗Tr抗体由前驱感染等非肿瘤性因素诱发。

然而，即使成功治疗原发肿瘤，且随访监测中抗体转阴，多数患者的小脑损害也已经难以逆转，MRI可见小脑萎缩，仅有不足20%的患者共济失调症状得到全部或部分缓解［15］。

抗Tr抗体相关PCD患者中位生存期在5年以上［11，14］。

二、非副肿瘤性小脑性共济失调

（一）抗GAD65抗体相关小脑性共济失调

抗GAD是合成抑制性神经递质γ氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）的关键酶，位于突触囊泡胞浆面［16］，有GAD65和GAD67两种同工酶，均于中枢GABA能神经元和胰岛细胞中表达［17］。

抗GAD65抗体有直接的致病作用，可干扰GABA的释放，影响浦肯野细胞兴奋性的调控，导致共济失调。

抗GAD65抗体的致病性与其识别的抗原位点相关，识别不同表位的抗GAD65抗体分别与僵人综合征、小脑性共济失调、1型糖尿病和甲状腺炎等疾病相关［17］。

低滴度（0.03~2.00nmol/L，免疫沉淀法）的抗GAD65抗体可见于高达8%的正常人群，而有神经系统受累表现者，抗体滴度多数在100nmol/L以上［17］。

除了存在高滴度抗体之外，抗GAD65抗体的鞘内合成也支持GAD的自身免疫反应在小脑性共济失调中的作用［18］。

抗GAD65抗体相关小脑性共济失调多见于50~60岁女性，亚急性或隐匿起病；

所有患者均有步态共济失调，肢体共济失调、构音障碍及眼震也较为常见。

可合并1型糖尿病、桥本甲状腺炎等疾病以及僵人综合征、癫痫发作等抗GAD65抗体相关神经系统症状。

血清及脑脊液中可检测到高滴度的抗GAD65抗体，多数患者脑脊液蛋白含量正常，但特异性寡克隆区带阳性，MRI可见小脑萎缩［2，18］。

抗GAD65相关疾病与恶性肿瘤的相关性较弱，但在合并典型PNS表现或特异性副肿瘤神经抗体阳性的患者中，应警惕恶性疾病的可能［17］。

目前，对于抗GAD65抗体相关小脑性共济失调的治疗尚缺乏大样本的临床研究，现有的文献显示，亚急性起病患者对免疫治疗（糖皮质激素、静脉丙种球蛋白以及血浆置换）的反应好于隐匿起病患者［2］。

（二）PACA

PACA通常指具体病因未明，或者致病性抗体不明的自身免疫介导的小脑性共济失调。

根据Hadjivassiliou等的研究，在ACA患者中47%（43/91例）合并自身免疫性疾病，包括桥本甲状腺炎、1型糖尿病、恶性贫血以及白癜风等［19］，30%（6/20例）血清与大鼠小脑组织显示强阳性反应，71%HLADQ2阳性［4］。

上述结果提示，此类小脑性共济失调可以被视作一种器官特异性的自身免疫性疾病，由此提出了PACA的概念。

PACA多于50~60岁起病，表现为步态共济失调，可伴有不同程度的肢体不协调、构音障碍、眼震、复视等症状。

确诊PACA需同时满足表1中所列出的4个条件，其中PACA诊断相关抗体包括系统性自身免疫病相关抗体和小脑神经元相关抗体（表2）［20］。

后者的靶蛋白中许多参与胞吞/胞吐过程（如抗Ca/ARHGAP26、抗septin-5、抗TRIM9/67）或抗代谢性谷氨酸受体1型（metabotropicglutamatereceptortype1，mGluR1）介导的胞内信号通路（如抗Sj/ITPR-1、抗homer-3、抗PKCγ）［18］。

这些抗体种类繁多，但相关病例均十分罕见，在诊断标准中仅作为1种提示自身免疫性病因的线索，而致病性尚待进一步证实［20］。

因此，对于病史及辅助检查提示自身免疫性病因，但无明确诱因且缺乏特异的致病性抗体的小脑性共济失调，应当考虑PACA的诊断。

PACA是一组异质性疾病，随着发病机制的明确和新的致病性抗体的发现，预计会从中识别并确立更多ACA病种。

病例报告提示，单独或联合使用糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、环磷酰胺以及利妥昔单抗等药物治疗后，共济失调症状改善或停止进展［21,22,23］。

一些病例报告提示霉酚酸酯可能改善长期预后［19，22,23］。

1项纳入30例患者的观察性研究结果显示，霉酚酸酯治疗可改善PACA患者的运动功能和影像学指标［24］。

（三）GA

GA是麦胶超敏反应累及神经系统的表现之一，与HLA-DQ2及DQ8相关［25］。

此外，麦胶超敏反应还可出现为腹部症状和吸收障碍（乳糜泻）、疱疹样皮炎以及周围神经病等表现［26］。

在欧美人群中，GA约占成人散发性共济失调的20%［3］。

中国人群中谷蛋白超敏性疾病少见［25］，近年的研究结果提示可能有相当比例的患者未被识别及诊断［27］。

GA好发于中老年患者，表现为隐匿起病的步态和肢体共济失调、眼震、构音障碍等症状［25］。

MRI可见小脑萎缩、蚓部NAA/Cr下降，血清学检测可见麦胶相关抗体阳性［28］，约半数患者脑脊液寡克隆区带阳性［4］。

无麸质饮食可改善GA患者的症状及影像学表现，血清相关抗体可转阴；

继续摄入麸质则可导致共济失调的加重［2］。

根据少数研究报道，免疫抑制治疗对GA有一定效果，但停止治疗后可能复发，长期维持治疗似乎是必要的［6］。

三、伴小脑性共济失调的其他神经免疫疾病

除上述以单纯小脑综合征为主要表现的疾病外，抗体阳性的小脑性共济失调也见于累及小脑传入/传出纤维的疾病，例如眼阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus-myoclonussyndrome，OMS）和Miller-Fisher综合征（Miller-Fishersyndrome，MFS）［2］。

多数OMS由异常自身免疫诱发，患者中约半数合并肿瘤，1/4有抗GAD65、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）、抗γ-氨基丁酸-B受体（γ-aminobutyricacid-Breceptor）等抗神经元抗体［18］。

典型的MFS表现为共济失调、眼外肌麻痹和腱反射减退的三联征，绝大多数患者抗神经节苷脂GQ1b抗体阳性。

关于MFS的病理学研究较少，其结果显示肌梭、背根神经节及Clarke柱的神经纤维受累，而小脑大致正常，支持共济失调与传入障碍相关［1］。

从更广泛的意义而言，这部分患者也属于抗体阳性的ACA。

另外根据Xu等［29］研究结果，约5%的抗NMDAR脑炎患者可表现出小脑性共济失调。

但步态障碍、眩晕等症状和体征可能被抗NMDAR脑炎中常见的意识障碍以及精神症状掩盖，部分患者遗留永久性小脑萎缩［30］。

NMDAR在浦肯野细胞中缺乏表达，并发小脑性共济失调的机制可能包括：

抗NMDAR抗体与小脑颗粒层及分子层细胞结合［31］、合并存在甘氨酸受体抗体等与浦肯野细胞结合的抗体［30］、合并OMS或炎性脱髓鞘等其他神经系统自身免疫疾病等［31］。

小脑性共济失调可见于6%的桥本甲状腺炎患者［16］，除小脑受累外，还可合并肌张力障碍、肌阵挛等表现，多数患者对糖皮质激素治疗反应较好［32］。

但由于甲状腺自身抗体在一般人群中的阳性率可达10%，此外，抗GAD相关小脑性共济失调等其他ACA患者中合并甲状腺自身抗体者也不少见［6］，我们倾向于桥本甲状腺炎与自身免疫性小脑性共济失调属于共病关系，后者可依据PACA确诊标准单独诊断。

综上所述，以小脑综合征为主要表现的经典ACA多见于中老年，隐匿至亚急性起病。

患者常有步态和肢体共济失调，与此临床症状相对应，影像学上小脑萎缩以蚓部为主，但程度往往较轻，小脑病灶少见；

MRS中NAA/Cr的下降反映神经元的功能状态，有望成为更敏感的指标［13］。

相反，遗传性及退行性小脑性共济失调多隐匿起病，表现为步态共济失调、构音障碍等多种症状，小脑蚓部和半球均有萎缩（表3）［20］。

ACA患者脑脊液可呈轻度淋巴细胞性炎症及寡克隆区带阳性，部分患者可检测到抗神经元抗体，这些抗体有着不同的致病性和诊断意义。

除自身抗体外，遗传易患性、细胞免疫甚至固有免疫在ACA的发病过程中均有一定作用。

ACA患者中，异常自身免疫反应的靶点常不局限于小脑，患者可合并后根神经节、边缘系统、脊髓等多部位受累表现。

ACA的治疗包括去除异常自身免疫的诱因，以及免疫抑制治疗。