肝胆疾病的生物化学诊断二.pps

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第八章肝胆疾病的肝胆疾病的生物化学诊断生物化学诊断蚌埠医学院章尧退出退出卫生部“十一五”规划教材全国高等医药教材建设研究会规划教材卫生部“十一五”规划教材全国高等医药教材建设研究会规划教材主要内容一、一、解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能一、一、解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能二、二、肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用二、二、肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用三、三、胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常三、三、胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常四、四、肝病的生物化学代谢紊乱肝病的生物化学代谢紊乱四、四、肝病的生物化学代谢紊乱肝病的生物化学代谢紊乱五、五、肝胆疾病的肝功能实验室检查肝胆疾病的肝功能实验室检查五、五、肝胆疾病的肝功能实验室检查肝胆疾病的肝功能实验室检查六、六、肝功能检验项目选择原则与评价肝功能检验项目选择原则与评价六、六、肝功能检验项目选择原则与评价肝功能检验项目选择原则与评价第一节解剖结构基础与生物化学功能一、解剖结构特点一、解剖结构特点返回章返回章二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化1.血管丰富门静脉和肝动脉双重血供，且有肝静脉和胆道系统排泄2.微细结构3.化学组成-含众多酶系物质的转运基础-大量微绒毛物质交换的基础-较高通透性能量保证的基础-线粒体丰富物质代谢的基础-亚细胞结构丰富故肝脏有“物质代谢中枢”之称！

一、解剖结构特点返回节返回节二、肝脏的生物化学功能人肝细胞生长因子结构1.代谢功能（参与糖、蛋白质、脂类和维生素等物质代谢）2.生物转化作用3.分泌和排泄功能4.造血功能5.激素的灭活6.肝脏再生功能返回节返回节三、肝细胞损伤时的代谢变化1.急性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大。

慢性肝病时:

血浆清蛋白降低，-球蛋白升高，出现清蛋白与球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。

血浆尿素水平呈低值。

血氨增高。

支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。

1.急性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大。

慢性肝病时:

血浆清蛋白降低，-球蛋白升高，出现清蛋白与球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。

血浆尿素水平呈低值。

血氨增高。

支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。

返回节返回节2.糖代谢变化磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，血中丙酮酸含量可显著上升。

严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。

血糖浓度难以维持正常水平。

糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线。

2.糖代谢变化磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，血中丙酮酸含量可显著上升。

严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。

血糖浓度难以维持正常水平。

糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线。

返回节返回节3.脂类代谢变化脂类消化吸收不良。

肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝。

糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症。

血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降。

血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白（LDL）积累。

3.脂类代谢变化脂类消化吸收不良。

肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝。

糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症。

血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降。

血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白（LDL）积累。

返回节返回节一、生物转化的概念一、生物转化的概念第二节肝脏的生物转化作用二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型三、生物转化的特点三、生物转化的特点返回章返回章1.生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化2.生物转化的对象1.生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化2.生物转化的对象非营养物质内源性：

如激素、胺类等外源性：

如药物、毒物等一、生物转化的概念返回节返回节二、生物转化的反应类型1.第一相反应：

氧化反应还原反应水解反应2.第二相反应：

结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。

*有些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。

1.第一相反应：

氧化反应还原反应水解反应2.第二相反应：

结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。

*有些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。

返回节返回节1.微粒体依赖P450加单氧酶系部位：

微粒体内（滑面内质网）。

组成：

CytP450,NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶。

催化的基本反应。

RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O基本特点:

能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶（如图,示例）。

1.微粒体依赖P450加单氧酶系部位：

微粒体内（滑面内质网）。

组成：

CytP450,NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶。

催化的基本反应。

RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O基本特点:

能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶（如图,示例）。

返回节返回节返回节返回节O-S-GSHOHOHHOHHOHSG多环芳烃的生物转化过程返回节返回节2.线粒体单胺氧化酶系存在部位：

线粒体内催化的反应:

催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛2.线粒体单胺氧化酶系存在部位：

线粒体内催化的反应:

催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+H2O2RCHO+NH3+H2O返回节返回节3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：

胞液催化的反应醇脱氢酶（ADH）催化醇类氧化成酸醛脱氢酶（ALDH）催化醛类生成酸还原反应还原反应:

此类酶的活性一般不高此类酶的活性一般不高存在部位：

微粒体催化反应:

硝基还原酶类和偶氮还原酶类在无氧条件下，生成胺类。

3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：

胞液催化的反应醇脱氢酶（ADH）催化醇类氧化成酸醛脱氢酶（ALDH）催化醛类生成酸还原反应还原反应:

此类酶的活性一般不高此类酶的活性一般不高存在部位：

微粒体催化反应:

硝基还原酶类和偶氮还原酶类在无氧条件下，生成胺类。

返回节返回节水解反应水解反应分布广泛种类繁多-肝细胞中有各种水解酶。

结合反应第二相反应结合反应第二相反应存在部位：

微粒体、胞液和线粒体内结合对象：

凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。

结合剂：

葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。

水解反应水解反应分布广泛种类繁多-肝细胞中有各种水解酶。

结合反应第二相反应结合反应第二相反应存在部位：

微粒体、胞液和线粒体内结合对象：

凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。

结合剂：

葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。

返回节返回节1.葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应葡萄糖醛酸基的直接供体-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）催化酶-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）,示例:

苯葡糖醛酸苷+UDP苯酚+UDPGAUDPG脱氢酶2NAD+2NADH+2H+OHCHOHCHCOOHOHCHCOHHOOCHOHHOHOHOHOHUDPHOCH2OHHOHOHOHOHCOOHUDPUDPGUDPGA返回节返回节2.硫酸结合反应硫酸供体-3磷酸腺苷-5磷酸硫酸（PAPS）催化酶-硫酸转移酶示例:

雌酮雌酮硫酸酯PAPPAPSHOOOHO3SO返回节返回节3.酰基化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A+CH3COCoANOCNHNHCOCH3NOCNHNH2+HS-CoA返回节返回节4.谷胱甘肽结合反应环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽返回节返回节5.甲基化反应甲基的供体：

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）+S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺NCONH2返回节返回节三、生物转化的特点连续性多样性解毒与致毒双重性返回节返回节第三节胆红素与胆汁酸代谢及其异常一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸返回章返回章二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常1.胆红素来源体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶（如图）。

1.胆红素来源体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶（如图）。

（一）胆红素的生成与转运一、胆红素代谢与黄疸返回节返回节胆红素来源1）衰老的RBC破坏、降解2）无效红细胞生成3）非血红蛋白的血红素蛋白质（细胞色素、过氧化物酶、肌红蛋白等）分解分流胆红素（20%）主流胆红素（80%）返回节返回节2.胆红素的生成过程衰老的RBCHb胆红素aCO和铁胆绿素氨基酸血红素珠蛋白血红素加单氧酶胆绿素还原酶O2、NADPH肝、脾、骨髓（微粒体、胞液）网状内皮系统胆红素的性质：

亲脂疏水，对大脑具有毒性作用返回节返回节NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHHHN胆红素的生成过程+NNHNNOCOOOHCOHHOHHC10胆红素空间结构示意图返回节返回节3胆红素转运运输形式竞争结合剂意义胆红素1-球蛋白（少部分）-如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等胆红素清蛋白复合体（主要）增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用返回节返回节4.胆红素在肝细胞内转变1）摄取-胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。

肝内运输胆红素摄取的有效性取决于肝细胞膜上特异的载体蛋白肝细胞内Y蛋白和Z蛋白两种受体蛋白以“胆红素Y蛋白”（胆红素Z蛋白）形式送至内质网。

这是一个耗能的可逆的过程。

返回节返回节2）转化部位：

滑面内网质反应：

结合反应（主要结合物为UDPGA）酶：

葡萄糖醛酸基转移酶。

产物：

主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。

目的：

既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过生物膜而起到解毒作用。

返回节返回节胆红素+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯+UDP（10%20%）UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸二酯+UDP（80%90%）葡糖醛酸胆红素的生成返回节返回节HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHHC10胆红素葡糖醛酸二酯的结构返回节返回节3）排泄结合胆红素通过毛细胆管膜上的主动转运载体，从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。

转运形式：

逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。

返回节返回节5.胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环胆素原：

中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原胆素：

i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素胆素胆素原游离胆红素结合胆红素-葡萄糖醛酸苷酶还原氧化葡萄糖醛酸返回节返回节NHNPPNHOOHHHHH+8Hd-+8HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHHi-d-HNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHHl-+