阿司匹林对糖尿病患者群心血管事件的一级预防美国糖尿病协会ADAACCF专家共识全文Word文件下载.docx

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最近两个随机对照试验关于阿司匹林一级预防的作用特别是对糖尿病患者提出了一些问题[9,10] 

。

由于糖尿病患者进行阿司匹林预防是否获益，仍然存在矛盾证据。

美国糖尿病协会（ADA）、美国心脏病协会（AHA）、美国心脏病学基金会（ACCF）召集专家评审、综合现有证据，根据这些制定最新建议。

围绕以下问题该小组审议并组织了这次报告：

1关于阿司匹林预防糖尿病患者最初的心血管事件的证据是什么？

2我们如何协调不同的一级预防试验的结果？

3阿司匹林有什么风险，糖尿病患者与非糖尿病患者有何不同？

4建议的剂量或剂量范围是多少？

5我们如何根据阿司匹林潜在获益和风险，以确定哪类糖尿病患者应服用阿司匹林进行心血管事件的一级预防。

6未来研究需要什么？

1关于阿司匹林预防糖尿病患者最初的心血管事件的证据是什么？

几个随机试验研究了阿司匹林对心血管事件一级预防的作用，包括糖尿病患者（表1）。

我们审视了这些临床试验对阿司匹林预防心血管事件的能力，主要包括缺血性或冠心病事件（心肌梗死，不稳定型心绞痛），卒中和血管性死亡（通常指心源性猝死或卒中死亡）。

6项研究[英国医师研究（BMD），[11]美国医师研究（PHS），[12]血栓形成预防试验（TPT） 

[13]高血压最佳治疗研究（HOT）[14] 

，一级预防研究（PPP）[15,16]和妇女健康研究（WHS） 

[17]]并没有针对糖尿病患者。

TPT,BMD，PHS试验中糖尿病患者占1％～2％，PPP试验中糖尿病患者达22％。

最近，JPAD研究 

[9]和POPADAD[10]研究，以及较早的ETDRS[18]研究则是针对糖尿病患者。

现有的研究（除了糖尿病视网膜病变早期治疗研究ETDRS）对象是1型糖尿病，或者是2型糖尿病。

ETDRS研究收录的患者包括1型糖尿病和2型糖尿病患者（1型糖尿病占31％,2型糖尿病占31％,未分类占38％）。

表1入选糖尿病患者的阿司匹林一级预防研究的比较（N=11787） 

ATT抗栓临床试验协作组;

CHD冠心病;

DM糖尿病;

IU国际单位;

MCE,主要冠脉事件（冠心病死亡+非致死性心肌梗死+猝死）;

MI心肌梗死;

NA,未提供;

RR,相对危险度。

BMD,PHS和TPT这3项研究不包括女性。

WHS研究则主要针对女性。

其余的5项研究中女性占了44％-56％。

阿司匹林剂量100mg-650mg/天。

这９项研究的平均年限为3.7-10.1年，大多为4-6年。

每项研究都排除了既往有消化性溃疡疾病，存在潜在胃肠道出血风险的患者。

因此，基于这些研究的荟萃分析，不能轻易扩展到有胃肠道出血病史的患者。

9项研究中有2项进行了他汀类药物或其他降脂的治疗。

在JPAD研究中，26％患者使用他汀类药物，PPP研究中13％患者使用降脂药物。

3项研究（BMD,PHS,和ETDRS）是在他汀使用之前进行的，TPT和HOT研究是在他汀广泛用于一级预防之前进行的。

最近的POPADAD和WHS研究中没有指出他汀的使用率。

PHS研究收录533例男性糖尿病患者，阿司匹林组（325mg/天）其5年致死性和非致死性心肌梗死发生的相对危险度（RR）较安慰剂组降低41％（RR:

0.59，95％可信区间（CI）：

0.33-1.06） 

[12] 

HOT试验对18000例50-80岁患者进行研究，1501例合并糖尿病。

分别给予阿司匹林75mg/天和安慰剂。

糖尿病亚组中，冠心病事件发生的相对危险度RR降低23％（RR:

0.77，95％CI：

0.44-1.36） 

[14]。

PPP研究中包括1031例糖尿病。

合并心肌梗死终点（致死性和非致死性心肌梗死）事件，阿司匹林组（100mg/天）较安慰剂组轻度降低（风险比RR为0.50,95％CI：

0.17-1.46） 

[15]。

BMD和TPT研究收录了相对较少的糖尿病患者，而且糖尿病患者心血管疾病风险并没有明显降低[11,13]。

WHS研究不包括男性患者并且使用最低剂量的阿司匹林（100mg/天）。

在总体人群中，服用阿司匹林者冠心病风险并未降低。

糖尿病亚组分析中冠心病风险也没有降低（N=1027;

RR：

1.34,95％CI：

0.85-2.12）。

但结果显示:

阿司匹林使女性糖尿病患者脑卒中风险降低（RR：

0.45,95％CI：

0.25-0.82） 

[17]。

3项研究只针对糖尿病患者。

ETDRS研究共纳入3711例1型和2型糖尿病患者并患有不同程度的糖尿病视网膜病变,年龄18-70岁。

分别给予阿司匹林650mg/天和安慰剂。

大约1/2的参与者有心血管病史。

但应当指出，心血管疾病的定义包括抗高血压药物的使用。

低于10％患者患有陈旧心肌梗死或卒中，9％患有跛行。

干预组患者致死性或非致死性心肌梗死发病风险降低（RR：

0.85,95％CI：

0.73-1.00）。

相反，阿司匹林组卒中发生率增加，尽管无统计学差异（RR：

1.18,99％CI：

0.88-1.58）。

在阿司匹林预防心肌梗死方面，男性患者比女性患者获益更明显（男性：

RR：

0.74,99％CI：

0.54-1.00;

女性：

RR：

0.91,99％CI：

0.65-1.28），但两者差异无统计学意义[18]。

POPADAD研究：

是否阿司匹林和/或抗氧化治疗较安慰剂更能降低糖尿病患者心血管事件和无症状的外周动脉疾病的发病率。

这项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验，入选了1276例40岁以上患有1型和2型糖尿病的成年人。

所有受试者的踝肱指数均低于0.99，但没有心血管疾病的症状。

进行2×

2析因设计：

阿司匹林（100mg/天）组，抗氧化剂治疗组，两者都有或两者都没有。

两个复合一级终点是：

1）冠心病或卒中引起的死亡，非致命性心肌梗塞或卒中，严重肢体缺血造成的脚踝以上的截肢2）冠心病或卒中引起的死亡。

研究用药停用率高：

1年14％，5年50％。

总之，一级终点事件发生率，阿司匹林组比安慰剂组[116/638（18.2％）vs117/638（18.3％）]（HR：

0.98,95％可信区间（CI）：

0.76-1.26）冠心病或卒中引起的死亡：

阿司匹林组43例，安慰机组35例（6.7％比5.5％;

HR：

1.23,95％可信区间（CI）：

0.79-1.93）。

两组二级终点事件和不良反应的发生率是没有差异的。

是否使用抗氧化剂的结果是类似的；

两治疗组间无相互作用。

JPAD研究是评价小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者动脉粥样硬化事件的随机开放性研究。

其入选了来自日本2539例无CVD史的2型糖尿病患者，分为阿司匹林组（剂量81-100mg/d）和对照组（非阿司匹林组），平均随访期为4.4年。

主要终点事件为致命性或非致命性缺血性心脏病、致死性或非致死性卒中及外周动脉性疾病，全组共发生154例终点事件，其中阿司匹林组68例（5.4％），对照组86例（6.7％）（HR0.80,95％CI0.58to1.10）。

次要终点事件包括主要终点事件中的每一个终点或联合事件或任何原因引发的死亡，其中合并冠心病和脑血管病死亡的发生率为阿司匹林组1例（卒中），对照组10例（5例致死性心肌梗死，5例致死性卒中）（HR0.10,95％CI0.01to0.79）。

其他次要终点事件两组无显著性差异。

总体而言，阿司匹林组死亡34例，对照组38例（HR0.90,95％CI0.57to1.14）。

对亚组分析显示65岁以上的患者（n=1363）,主要终点事件的发生率在阿司匹林组显著降低（HR0.68,95％CI0.46to0.99） 

[9]。

总之，目前关于阿司匹林预防糖尿病患者CVD的研究中有三项专门以糖尿病患者为研究对象，有六项是对糖尿病亚组的分析。

但是，尚没有独立的研究提出明确的结论。

因此，我们迫切需要荟萃分析这些已有的数据并加以协调总结。

2我们如何协调这些关于一级预防试验的结果？

为了全面协调已有试验的结果，我们荟萃分析了现有关于阿司匹林预防CVD试验结果的同时（包括研究对象为所有人群和只针对于糖尿病患者的研究），对最新数据也进行的分析。

最近抗栓临床试验协作组（ATT）发表荟萃分析[5]，其共纳入6项关于阿司匹林在普通人群中一级预防的试验，入选患者95000例，包括4000例糖尿病患者。

分析发现，阿司匹林降低动脉粥样硬化事件危险性的12％（RR0.88,95％CI0.82to0.94），并显著减少非致死性心肌梗死（RR0.77,95％CI0.67to0.89），但对冠心病的死亡率（RR0.95,95％CI0.78to1.15）和总的卒中的发生率（RR0.95,95％CI0.85to1.06）无明显影响，而倾向于减少缺血性脑卒中（–14％），增加出血性脑卒中（+32％）。

阿司匹林的获益存在性别差异，相对女性而言（RR0.95,95％CI0.77to1.17），阿司匹林可以减少男性CHD事件（RR0.77,95％CI0.67to0.89）；

而对于卒中的预防，其显著降低女性的发生率（RR0.77,95％CI0.59to0.99），对男性影响不显著（RR1.01,95％CI0.74to1.39）。

这种性别差异受WHS研究结果的影响，尚处于统计学意义的边缘，不能视为权威结论。

值得注意的是，在阿司匹林二级预防的研究中，获益的性别差异并未被发现[5]。

虽然ATT协作组并未进一步分析治疗结果存在异质性其它原因，但其仍建议对于预防性使用阿司匹林，吸烟者获益要弱于非吸烟者。

ATT荟萃分析指出，对于糖尿病（RR0.88,95％CI0.67to1.15）和非糖尿病患者（RR0.87,95％CI0.79to0.96）阿司匹林预防主要血管性事件的获益是相似的。

糖尿病组CI范围宽是与相对小的样本量以及发生CVD事件例数较少有关。

我们将３项专门针对糖尿病患者（JPAD,POPADAD,和ETDRS） 

[9,10,18]以及分析糖尿病亚组的并被ATT已纳入的６项临床研究进行了新的荟萃分析（图1）。

采用随机效果模型分析（random-effectsmodel），发现阿司匹林可以降低9％的心血管事件的发生（致死性或非致死性心肌梗死），但差异无统计学意义（RR0.91,95％CI0.79to1.05），其没有显著的异质性（χ2=8.71,P=0.367,I2=8.2％），但该结论的得出在很大程度上受ETDRS研究的影响，如果排除ETDRS研究试验在外再进行分析，则阿司匹林对心血管事件的影响就更小了。

对于卒中，我们对９个临床试验进行了荟萃分析，阿司匹林可以减少15％的卒中发生（RR0.85,95％CI0.66to1.11），但没有统计学意义，结果有一定的异质性（χ2=12.48,P=0.131,I2=35.9％）。

这些结论与ATT荟萃分析是一致的，提示糖尿病患者服用阿司匹林可能对降低心血管疾病风险有轻度作用。

但是以目前的研究数据推断确切的结论具有局限性，我们缺乏足够全面的糖尿病患者的临床资料，还不能明确阿司匹林对冠心病、卒中的获益与性别、使用剂量或其他临床因素相关。

图1糖尿病患者使用阿司匹林影响心血管事件发生的荟萃分析

A阿司匹林对冠心病事件的影响。

异质性检验：

χ2=8.71,P=0.367,I2=8.2％

B阿司匹林对于糖尿病患者卒中风险的影响。

χ2=12.48,P=0.131,I2=35.9％。

BMD英国男性医师研究;

[11] 

CI,置信区间;

ETDRS,糖尿病视网膜病变早期治疗研究;

[18] 

HOT,高血压最佳治疗研究;

[14] 

JPAD,日本阿司匹林一级预防糖尿病与动脉粥样硬化;

[9] 

PHS,内科医师健康研究;

POPADAD,预防动脉疾病和糖尿病的研究进展;

[10] 

PPP,一级预防研究;

[15] 

TPT,血栓形成预防研究;

[13] 

WHS,女性健康研究

DeBerardis[19] 

等纳入6项研究（除了HOT，BMD，和TPT研究）对糖尿病患者服用阿司匹林预防CVD事件进行荟萃分析。

由于WHS和PHS研究的影响，阿司匹林的使用可以减少心肌梗死事件（RR0.8695％CI0.61to1.21）的发生，存在中度异质性（I2=62.2％），结论与我们的荟萃分析是一致的。

对于卒中的分析，DeBerardis等纳入了5项研究（不包括PHS研究）计算了总RR为0.83（95％CI0.60to1.14），并指出中度异质性（I2=52.5％），WHS研究对结论有主要影响。

此荟萃提出阿司匹林对性别不同潜在的收益有差异：

阿司匹林可以显著性的减少男性患心肌梗死的风险（RR=0.57;

95％CI0.34-0.94;

），但对女性无作用（RR=1.08;

95％CI0.71-1.65;

）。

ZhangC[20]等人的荟萃分析纳入7项研究（不包括BMD和TPT研究）同样得出了相似的结论（对于心肌梗死,RR0.85,95％CI0.65to1.11;

对于卒中,RR0.83,95％CI0.63to1.10），并采用多元回归分析指出性别差异从阿司匹林的获益是不同的。

他们采用BeggandEgger检验基于对漏斗图分析认为不存在发表偏倚的证据。

Calvin等[21] 

纳入7项研究（不包括TPT和BMD研究），分析得出心肌梗死的RR为0.86（95％CI0.67to1.11）。

通过对WHS和JPAD研究分析缺血性卒中的RR为0.62（95％CI0.31to1.24）。

集于这些研究的所有荟萃分析中对照组冠心病事件的发生率差别很大。

如果相对危险度的下降（荟萃的衡量标准）与研究人群中潜在的绝对风险的差异是一致的，也如二级预防研究与个体水平的荟萃分析提出的[5]，那么上述分析就趋于合理性了。

我们的结论也被多项荟萃分析证实：

阿司匹林可能会降低糖尿病患者心肌梗死和卒中的发生率。

但目前这一结论尚未确凿的证据，是因为现有研究中终点事件的发生率低而不能很好的评估阿司匹林的有效性，同时我们得出的结论是依赖于对亚组人群的分析，是存在偏倚的。

目前的研究提示性别的差异对阿司匹林的获益是不同的，但这需要进一步研究证实。

3阿司匹林潜在的风险有哪些，糖尿病患者与非糖尿病患者这种风险的异同有哪些？

阿司匹林治疗的主要不良反应包括颅内出血（出血性中风）和颅外出血，其主要为消化道出血。

根据一级和二级预防试验中的数据，在所有患者（包括糖尿病和非糖尿病）中，使用低剂量阿司匹林每年10000人中可发生1例出血性卒中[22]。

分析一级预防试验分别得出类似的结果.[5,23]。

这些出血性卒中是归属于对阿司匹林效益评价的终点事件。

对于颅外出血（主要是胃肠道出血），６项一级预防试验（RR1.54,95％CI1.30-1.82）的荟萃分析表明，阿司匹林的应用使其风险增加55％。

在这些阿司匹林的一级预防试验中，大部分中年人其风险的绝对增加值为每年万分之三[5]。

ATT协作组试验者发现，有几个心血管事件的危险因素同样增加因阿司匹林引起颅外出血的风险，那些有更高心血管风险的人同样有更高的阿司匹林副作用风险。

合并糖尿病患者比不合并糖尿病患者其风险增加55％。

因为ATT试验和这一荟萃分析排除了有消化性溃疡病史的病人，所以对于出血风险的结论不能扩展到普通人群。

值得注意的是，一大型的队列研究表明[2４]，与阿司匹林相关的胃出血存在绝对的超额危险度（excessrisk），其比率在每年1‰-10‰，而其可能高于自然生存的老年人。

同时也有证据表明质子泵抑制剂的运用，可以降低阿司匹林相关胃肠道出血复发的风险[25]。

但不清楚持续应用PPI是否值得。

4我们所了解的推荐剂量及剂量范围是什么？

从已有的文献来看，预防心血管事件的阿司匹林的最佳剂量还是不明确的。

在一级预防试验中，包括那些合并糖尿病的受试者，平均每日剂量为50-650mg/天。

从ATT的间接证据表明，从低剂量（75-162mg/天）获得的风险减少程度与那些更高剂量（500-1500mg/天）获得的相当，而比那些在试验中服用低于75mg/天剂量者要大[2６]。

更高剂量不能减少更多血栓事件的原因，很大可能是阿司匹林对于血小板抑制效应的持续性。

因此，即使是低剂量也会在服药后几天内获得足够的作用。

另外，阿司匹林代谢首先经过门静脉系统，存在首过效用。

肝脏代谢的变异性使得一些药物存在药代动力学的变异性，而阿司匹林派生了肝脏代谢的变异性[2７-２８]。

糖尿病患者的血小板功能发生改变，但对于存在心脏保护作用的阿司匹林必需剂量尚不明确[29]。

由于存在许多血小板激活和聚集的不依赖TXA2的替代途径（ADP,凝血酶，肾上腺素，vWF）,血小板对阿司匹林的作用有时也是不敏感的[30]。

因此，通过多种体内及体外的方法测量（血小板聚集，TXB2的测量），糖尿病患者血小板抵抗的发生率更高。

但以上这些单独证据不能经验性的认为在糖尿病人应该用高剂量阿司匹林的理由[31-33]。

效应或许应该成为胃肠道出血一级预防的关键。

5结合阿司匹林的潜在益处和危害，我们能否决定哪些糖尿病患者应该或不应该接受阿司匹林作为心血管事件的一级预防？

基于现有证据，阿司匹林对心血管事件存在轻度影响（RR减少约10％），而其绝对减少心血管事件发生依赖于存在的CVD危险因素（存在高风险的患者具有更大的获益）。

其主要不良反应主要是胃肠道出血，真实世界中，这种出血的超额风险可能会高达每年1‰～5‰。

虽然对于存在每年大于1％心血管疾病风险的成年人群中，阿司匹林预防心血管事件的数量要相似或高于其诱发出血的数量，但这些事件（MI，中风，胃肠道出血）对于健康的长期影响却不同[34]。

因此，我们基于这些数据制定了这一建议。

阿司匹林对于糖尿病患者的心血管事件一级预防的影响当前仍不是很清楚。

迄今为止的试验结果混杂，但总的来看，各试验都建议阿司匹林可以轻度的减少心血管事件风险。

需要更多的临床试验研究来更好的解释阿司匹林对糖尿病患者的特殊效应，如性别的差异。

现在我们推荐如下：

5.1低剂量阿司匹林的预防性应用（75to162mg/day）对这类成人糖尿病患者是合理的，其既往无血管疾病史但存在增加的心血管疾病风险的患者（10年其心血管事件风险增加超过10％），且其不存在增加出血的风险（判断依据为消化道出血史，消化道溃疡病或者应用其他药物增加出血风险，如NSAIDS或是华法林）。

心血管事件风险增加的成人糖尿病患者包括，超过五十岁的男性及超过六十岁的女性合并一个或多个以下主要危险因素：

吸烟，高血压，血脂异常，早发心血管疾病家族史，白蛋白尿。

（ACCF/AHA等级IIa，证据水平：

B）（ADA证据水平：

C）

5.2阿司匹林不推荐用于低心血管事件风险的糖尿病患者，（＜50岁男性或＜60岁女性不合并其它心血管事件危险因素；

10年心血管事件危险低于5％），因为其潜在出血副作用抵消其潜在的益处。

（ACCF/AHA等级III，证据水平：

C）（ADA证据水平：

C）低剂量阿司匹林预防性应用（75～162mg/天）也许能用于那些中间心血管事件风险的糖尿病患者，（包括年轻患者伴有一项或多项危险因素，或是老年患者不伴危险因素，或是10年心血管事件风险为5％～10％）直到新的试验结果出现。

（ACCF/AHA等级IIb,证据水平:

C）（ADA证据水平:

E）

5.3心血管风险评估 

本建议实行需要准确的心血管风险评估。

尽管有一些先前指南的假设，但糖尿病患者不一定有高的心血管风险[35]。

我们提供治疗指导是基于两方面：

结合年龄性别及其它危险因素和绝对心血管风险评估。

随着时间的推移，病人可能获得另外的危险因素，这就使得全面的对其风险预测的评估成为必要。

绝对危险因素的评估指南建议用一些危险预测工具，工具能运用到糖尿病患者有很多来源：

比如UKPDS风险工具：

http:

//www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/index.php 

ARIC冠心病风险计算器：

ADA风险评估工具，糖尿病个体健康决策（PHD）评估：

//www.diabetes.org/phd

5.4并行治疗（ConcurrentTherapies） 

当我们掌握了患者的足够心血管事件风险依据以确定进行阿司匹林的治疗，是否还要依赖其它减少风险的有效方法，包括他汀类药，血压控制，戒烟等[36,37]。

这些都能减少心血管事件的风险，决定运用阿司匹林的同时应该考虑这些治疗方法。

如果之前已经采用了其他有效降低风险的治疗方法，可能会有更少部分患者还仍具有使用阿司匹林风险证据。

比如一名有10年20％心血管风险（高血压合并有血脂异常）的患者，其通过服用一种他汀类药，风险可由20％减少到13％，而通过控制血压，可使其风险因素由13％减少到10％，这样就使是否应用阿司匹林变得更复杂。

虽然这些治疗方法的效果不能马上显现，但是我们应该假设这些治疗方法的疗效出现，并结合到最初的用药治疗决策。

6未来的研究需要些什么？

两项前瞻性研究会为低剂量阿司匹林一级预防心血管事件提供更多的信息，尤其是对糖尿病患者的一级预防。

ACCEPT-D研究是一项关于50岁以上糖尿病患者每日服用辛伐他汀联合100m阿司匹林和单纯服用辛伐他汀的对照研究[38]。

注册人数为5170人。

ASCEND研究是在英国进行的研