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第十二节拔除导管和导管鞘

第五章TACE相关并发症及其处理

第一节TACE术后综合征

第二节术中过敏

第三节术中出血

第四节术中胆心反射

第五节肝脓肿、胆汁瘤

第六节上消化道出血

第七节肝功能衰竭

第八节肾功能衰竭

第九节骨髓抑制

第十节异位栓塞

第六章TACE治疗随访和疗效评价

第一节TACE治疗随访

第二节 

TACE治疗的评价与意义

第七章基于TACE的综合治疗

第一节肝癌合并门静脉癌栓的治疗

第二节肝癌合并肝动脉-门静脉/肝静脉分流的治疗

第三节肝癌合并下腔静脉癌栓/梗阻的治疗

第四节肝癌破裂出血的治疗

第五节肝癌术后预防性TACE治疗

第六节TACE联合局部消融治疗

第七节TACE联合粒子与放射治疗

第八节TACE联合分子靶向药物治疗

第九节TACE联合中医药治疗

第八章影响TACE疗效的因素

第九章TACE治疗新进展

第一节载药微球

第二节钇-放射微球

第三节TACE联合免疫治疗

第一章 

 

简介

第一节 

肝癌的流行病学

原发性肝癌主要包括肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)、肝内胆管细胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型三种不同病理类型,其中肝细胞癌占到85%~90%以上,本指南所指肝癌仅为肝细胞癌。

肝细胞癌通常是一种富血供肿瘤,90%血供来自肝动脉。

全球范围内,肝癌每年新增病例超过70万,居恶性肿瘤死亡原因第三位[1,2]。

肝癌在东南亚、撒哈拉以南非洲等地域发病率高[1,2],近年来由于丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染、酒精、非酒精脂肪性肝炎(NASH)、肥胖、糖尿病以及其它原因引起的肝硬化不断增多,欧美的肝癌发生率亦逐年上升[1~4]。

肝癌在我国是第四位发病、第三位致死的常见恶性肿瘤,全球每年新发肝癌患者55%集中在我国,严重影响患者的生命健康[3,4]。

与欧美和日本肝癌的发生主要基于HCV的感染背景不同,我国肝癌患者80%发生于乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染,其它部分患者源于HCV感染、血吸虫肝炎、酒精性肝硬化和食物黄曲霉毒素污染等病因[4,5]。

由于肝癌起病隐匿,我国肝癌患者初诊时常为中晚期,多数患者已失去手术治疗机会。

BRIDGE研究纳入了8683例中国真实世界的肝癌进行特征和治疗分析,可以根据巴塞罗那临床肝癌分期 

(BarcelonaClinicLiverCancer,BCLC)标准进行分期的6501例肝癌中, 

0期占3%、A期占30%、B期占9%、C期占55%、D期占2%[5]。

肝癌的诊断标准

一、肝癌的病理学诊断

病理学诊断是肝癌临床诊断和鉴别诊断的金标准。

只要肝脏占位病灶、肝外转移灶活检或手术切除组织标本,经病理组织学和/或细胞学检查诊断为肝癌即可确诊。

在进行肝癌病理组织学诊断时必须重视与临床证据相结合,应全面了解患者HBV/HCV感染情况、血清甲胎蛋白(AFP)和其他肿瘤标志物检测结果以及肝占位影像学特征等情况。

肝癌病理组织诊断时需强调诊断的规范性,包括标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等。

肝癌病例大体分型可分为结节型,巨块型和弥漫型三种。

瘤体直径<

1cm称为微小肝癌,1~3cm称为小肝癌,3~5cm称为中肝癌,5~10cm称为大肝癌,>

10cm称为巨块型肝癌,而全肝散在分布小癌灶(类似肝硬化结节)称为弥漫型肝癌。

目前,我国小肝癌标准是:

单个癌结节最大直径≦3cm;

多个癌结节数目不超过2个,最大直径总和≦3cm。

肝癌显微镜下需描述的病理内容包括

(1)肝癌的Edmondson-Steiner分级(分I~IV级);

(2)肝癌的组织学类型(有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等);

(3)肝癌的生长方式(包括癌周浸润、包膜侵犯、微血管侵犯和卫星结节等);

(4)肿瘤坏死(如肝癌介入、消融治疗后)、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度;

(5)慢性肝病评估(如慢性病毒性肝炎或肝硬化程度)。

需要强调的是肝癌微血管侵犯(microvascularinvasion, 

MVI)是评估肝癌复发风险和选择治疗方案重要的因素,应作为常规病理检查指标。

此外,随着分子病理学发展,还可以对评估肝癌克隆起源、药物靶点检测、生物学行为以及预后判断等相关的分子病理学检查,提供临床参考。

二、肝癌的临床诊断

肝癌是目前唯一可以通过临床诊断获得确诊的实体肿瘤。

我国肝癌患者多有HBV或HCV感染病史以及肝硬化背景、甲胎蛋白(AFP)升高(≧400μg/L)、影像学(CT/MRI/超声造影)有典型的“快进快出”的特征表现,即增强动脉期病灶明显强化、门脉期或延迟期强化下降。

结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标记物可以做出临床诊断[6]。

对有HBV/HCV感染,或有其它任何原因引起肝硬化患者,若发现肝内直径>2cm结节,超声造影、动态增强CT、Gd-DTPA动态增强MRI及Gd-EOB-DTPA动态增强MRI四项检查中只要有一项有典型的肝癌特征,即可临床诊断为肝癌[6];

上述四种影像学检查均无典型的肝癌特征,则需肝穿刺活检以明确诊断。

对发现肝内直径≦2cm结节,上述四种影像学检查中至少有两项显示有典型的肝癌特性,即可临床诊断为肝癌;

若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征,可行肝穿刺活检或每2~3个月密切影像学随访以确立诊断。

对患者AFP升高,特别是持续增高,进行上述四种影像学检查,如未发现肝内结节,在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以及消化道癌(如胃肝样腺癌)的前提下,应该密切随访AFP水平以及每隔2~3个月一次的影像学复查以进一步确诊[6,7]。

第三节 

肝癌的治疗现状

肝癌的治疗主要包括外科手术切除、肝移植、局部消融治疗、经血管介入治疗、放射治疗以及全身系统治疗等,建立多学科团队(multipledisciplinaryteam,MDT)集体讨论并采用综合治疗模式有助于达到最优的个体化治疗[8,9]。

外科手术切除是肝癌根治性治疗的首选方法,主要用于肝功能储备良好的早期(Ia期、Ib期和IIa期)肝癌[8]。

多项大型回顾性研究及荟萃分析显示,外科切除肝癌患者的5年生存率可达40%,对肝功能较好的早期肝癌患者,其5年生存率可达60%[10]。

手术切除后5年的复发率也超过70%[11],且目前国际上仍没有得到公认的能够有效预防术后复发的标准治疗方案。

由于我国肝癌患者初诊时常为中晚期,加之肝硬化、肝功能耐受不良等因素,仅有约15%患者可以接受外科手术切除[8]。

肝移植也是早期肝癌根治性治疗的手段之一。

目前国内外有多个肝癌肝移植的选择标准,国际上主要采用米兰(Milan)标准,满足米兰标准的患者行肝移植治疗,5 

年总生存率为75%,5 

年无复发生存率为83%[12]。

但由于肝源短缺、患者需符合严格的筛选标准,仅有极少患者可接受肝移植治疗。

局部消融治疗(包括射频消融、微波消融等)目前已成为小肝癌的根治性治疗手段之一,通常适用于直径≦5cm单发肿瘤或肿瘤数目≦3个,且每个直径≦3cm患者[6.13]。

对于小肝癌(≦3cm)RFA 

与MWA 

的远期疗效与肝移植或肝切除相似[14]。

对于直径>5cm 

的肿瘤则不推荐单纯施行消融治疗,需根据患者肝功能状况采用消融联合血管内介入治疗方式[15]。

放射治疗作为肝癌综合治疗的手段之一,目前主要用于:

肝癌窄切缘术后辅助放疗;

局限于肝内肝癌,接受血管内介入治疗后仍有肿瘤残存患者;

肝癌伴有门静脉/下腔静脉癌栓;

肝癌肝外转移(淋巴结、骨、肾上腺、肺、脑转移等),放疗可有效缓解症状,提高生存质量[16];

近期亦有不能手术切除的小肝癌SBRT治疗临床疗效并与射频治疗的对比研究,224例小肝癌中161例接受射频消融,63例接受体部SRT,回顾性分析显示射频消融和SBRT的1、2年OS率分别为70%、74%和53%、46%,两者无显著统计学差异[17]。

全身系统治疗,主要是分子靶向药物索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等,常用于伴有血管侵犯或远处转移且肝功能储备较好的肝癌患者综合治疗[18~20]。

与安慰剂相比,能明显延长晚期肝癌患者的生存期。

经血管介入治疗是肝癌非手术治疗最常用的方法之一,广泛应用于肝功能储备较好的不能手术切除肝癌患者的姑息性治疗,可显著延长患者生存期[6,21,22]。

第四节 

肝癌经血管治疗的技术分类

肝癌经血管治疗技术主要包括经动脉灌注化疗(transarterialinfusion,TAI)、经动脉栓塞(transarterialembolization,TAE)以及经动脉化疗栓塞(transarterialchemoembolization,TACE)[7.23]。

TAI是指经皮将导管超选择插管至肝癌的供血动脉内,一次性或保留导管持续灌注化疗药物。

TAE是指经皮将导管超选择插管至肝癌的供血动脉内,给予各种栓塞材料(如微球、PVA、明胶海绵等),对肝癌供血动脉分支进行栓塞。

TACE是指经皮将导管超选择插管至肝癌的供血动脉内,给予带有化疗药物的碘化油乳剂、微球、PVA、明胶海绵等,对肝癌供血动脉分支进行栓塞。

根据栓塞剂的不同,TACE分为常规TACE(conventional-TACE,cTACE)和药物洗脱微球TACE(drugelutingbeads-TACE,DEB-TACE)。

c-TACE是指采用带有化疗药物的碘化油乳剂对肝癌供血动脉末梢进行栓塞,可辅以空白微球、PVA和明胶海绵。

DEB-TACE是指先采用加载化疗药物的药物洗脱微球对肝癌供血动脉末梢进行栓塞[24.25]。

本文肝癌TACE技术主要为常规TACE,即cTACE。

cTACE治疗时常需采用超选择插管技术(superselective)至肝癌供血动脉分支。

根据导管到达不同肝癌供血动脉分支级别可分为肝叶超选择性插管(lober 

superselective)、肝段超选择性插管(segmentalsuperselective)和亚段超选择性插管(ultra-segmentalsuperselective)等。

第五节 

肝癌TACE的历史与地位

上世纪70年代中期已经有了较多经动脉灌注化疗(TAI)治疗肝癌的临床应用报道,几乎在同时或稍晚有了明胶海绵等经动脉栓塞(TAE)治疗腹部肿瘤(包括肝肿瘤)的报道,至80年代这一技术在发达国家得到广泛应用。

ChuangVP和Wallace等在肝癌血管内介入治疗方面做了大量工作[26,27]。

1979年日本学者开始将碘化油经肝动脉注入治疗肝癌,1983年首次有了碘化油经肝动脉栓塞治疗肝癌的临床应用报道[28,29]。

随后,采用以带有化疗药物的碘化油作为主要栓塞剂的TACE治疗技术在世界范围尤其是亚洲国家得到了广泛应用。

由于接受TACE治疗的肝癌患者背景各异、TACE治疗方法各不相同,各家报道结果不尽相同,且缺乏严格的前瞻性随机对照研究,TACE的真实疗效也一度存在争议。

1995年NEJM发表的不能手术切除肝癌TACE与支持治疗的随机对照研究显示TACE治疗虽能控制肿瘤生长,但常引起急性肝功能衰竭;

与支持治疗相比,TACE并不能明显延长患者生存期[30]。

随着TACE技术的改进和成熟,特别是微导管技术的应用,TACE疗效进一步提高,急性肝功能衰竭等严重并发症明显减低。

本世纪初LlovetJM[31]和LoCM[32]等前瞻性随机对照研究均证明与最佳支持治疗相比,TACE治疗能明显延长不能手术切除肝癌的生存期。

随后临床系统回顾和Meta分析均显示TACE治疗能明显提高不能手术切除肝癌,尤其是不伴门静脉受侵/癌栓患者生存率[33,34]。

目前,TACE治疗已经被推荐为BCLCB期肝癌患者的首选治疗方法[35]。

Lencioni等[36]对1980.1-2013.6发表的采用带有化疗药物的碘化油乳剂为主的c-TACE治疗101篇论文10108例肝癌患者的系统回顾分析显示:

TACE客观有效率为52.5%,1、2、3、5年生存率分别为70.3%、51.8%、40.4%、32.5%,中位生存期为19.4个月。

第六节 

中国肝癌TACE应用的真实世界

中国肝癌TACE治疗起源于上世纪70年代,林贵等自1974年开展了选择性腹腔动脉和肠系膜上动脉造影,并对肝癌进行了诊断性血管造影研究,1979年发表了我国第一篇有关选择性血管造影诊断肝癌的论著[37]。

1981年林贵等报道了不同栓塞剂栓塞肝、肾动脉的实验研究[38],并与1984年[39]报道了明胶海绵栓塞肝癌的临床研究初步结果。

这些具有里程牌式的论文发表标志我国介入放射学和肝癌TACE治疗的兴起。

随着TACE在我国的广泛开展和应用,本世纪初开始,我国逐渐制定和发布了多个有关TACE治疗肝癌的技术规范,对TACE肝癌适应证选择、操作技术规范、减少术中和围手术期并发症等方面起到了关键的指导作用[6,7,40~42]。

与欧美和日本不同,我国接受TACE治疗的肝癌患者肿瘤直径较大(BRIDGE研究中我国肝癌中位直径为6.7cm)、且多伴有肝内血管侵犯或远处转移[5,43]。

目前,虽然我国TACE治疗肝癌人群庞大,但与西方和亚洲其他地区相比,TACE治疗的基础实验研究较薄弱、高质量的多中心、大样本和前瞻性临床随机对照研究仍较少,TACE相关器械以及新型栓塞剂的研发和临床应用相对落后。

第二章 

肝癌TACE治疗适应证和禁忌证

适应证

(1)患者肝功能分级Child-PughA或B级。

(2)ECOG评分0-2[44]。

(3)预期生存期大于3个月。

(4)肿瘤情况:

①首选临床分期为IIb期、IIIa期肝癌[6]。

②可以手术切除,但由于其它原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术、局部消融治疗的Ib期和IIa期肝癌。

③部分有肝外转移的IIIb期肝癌,预计通过TACE治疗能控制肝内肿瘤生长而获益者。

④巨块型肝癌患者,肿瘤占整个肝脏的比例<70%。

⑤门静脉主干未完全阻塞,或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架置放可以复通门静脉血流的肝癌。

⑥肝癌破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血。

⑦高危因素(包括肿瘤多发、合并肉眼/镜下癌栓、姑息性切除、术后AFP等肿瘤标志物未降至正常范围等)肝癌患者手术切除后,预防性TACE以期早期发现和治疗残癌或复发灶。

⑧肝癌手术切除后复发。

⑨肝癌肝移植术后复发。

⑩肝癌手术前的减瘤治疗,以降低肿瘤分期,为II期手术切除或肝移植创造机会。

禁忌证

一、绝对禁忌证

(1)肝功能严重障碍(Child-PughC级),包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征。

(2)凝血功能严重减退,且无法纠正。

(3)门静脉主干完全被癌栓栓塞,侧支血管形成少,且不能行门静脉支架复通门静脉主干向肝血流。

(4)合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗。

(5)肿瘤弥漫或远处广泛转移,预期生存期<3个月。

(6)ECOG评分大于2分、恶液质或多器官功能衰竭。

(7)肾功能障碍:

肌酐>2mg/dl或者肌酐清除率<30ml/min。

血肌酐:

1mg/dl=88.4umol/l

胆红素:

1mg/dl=17.1umol/l

(8)化疗药物或其它药物引起的外周血白细胞和血小板显著减少,白细胞<3.0×

109/L、血小板<50×

109/L且不能纠正。

(9)严重碘对比剂过敏。

二、相对禁忌证

(1)肿瘤占全肝比例≧70%癌灶;

如果肝功能分级为ChildA-B级,可考虑采用分次栓塞治疗。

(2)脾功能亢进所致的外周血白细胞<3.0×

109/L,可通过部分性脾动脉栓塞纠正后行TACE治疗。

第三章 

TACE围手术期处理

实验室检查

(1)血常规、尿常规和大便常规检查。

(2)肝、肾功能、电解质检查。

(3)凝血功能检查。

(4)肿瘤标志物检查:

通常检测AFP、CEA、CA199 

和CA125等指标,有条件者还可检测AFP异质体、异常凝血酶原(DCP)以及α-L-岩藻苷酶等。

(5)HBV和HCV标志物检查,包括HBV五项、HBV脱氧核糖核酸(HBV-DNA)、丙肝抗体等。

(6)血糖水平测定。

(7)心电图检查,必要时心、肺功能检查。

(8)AFP是临床诊断肝癌的关键指标,对AFP阴性的患者,需检测DCP以及α-L-岩藻苷酶等有助于肝癌临床诊断,CEA、CA199和CA125等肿瘤指标有利于肝癌鉴别诊断。

HBV/HCV标志物检查可评价患者慢性肝炎状态和病毒复制活跃程度,有利于指导术前抗病毒治疗。

影像学检查

动态增强CT/MRI和超声造影是目前诊断肝癌的主要手段,必须在TACE治疗前1个月内完成;

对AFP>

400μg/L,排除其它病因、高度怀疑肝癌而上述三种影像学检查未能发现肝脏病灶患者可酌情选择肝动脉数字减影血管造影(digitalsubtractionangiography, 

DSA)检查。

对影像学检查无法确诊或者与其它肝脏原发、继发肿瘤相鉴别困难的患者应行穿刺活检以最终明确诊断。

常规超声筛查可早期、敏感地检出肝内可疑病变,准确鉴别囊性或实质性占位。

彩色多普勒血流成像(CDFI)不仅可以观察病灶内血供,也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系。

实时超声造影技术(CEUS)凭借实时显像和多切面显像的灵活特性,在评价肝癌的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。

动态增强CT检查检出和诊断小肝癌能力总体略逊于MRI,但对cTACE后肿瘤内碘化油沉积情况评价明显优于MRI。

同时,CT的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移的评价在临床应用广泛。

MRI具有无辐射影响,组织分辨率高,可以多方位、多序列参数成像,并具有形态结合功能(包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析)综合成像技术能力。

若结合肝细胞特异性对比剂(Gd-EOB-DTPA)使用,可提高≦1.0cm肝癌的检出率和对肝癌诊断及鉴别诊断的准确性。

设备、器械与药物准备

(1)治疗设备:

性能良好的数字减影血管造影机(DSA机)、高压注射器、心电监护仪等。

(2)常用的血管造影器械:

包括穿刺针、导管鞘、导管、导丝以及3F及以下的微导管等。

(3)药物:

①血管造影对比剂:

常用非离子型对比剂。

②肿瘤化疗药物:

常用蒽环类、铂类、丝裂霉素、氟尿嘧啶类等。

③栓塞材料:

碘化油、明胶海绵、微球、聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)、弹簧圈等。

④止吐药:

通常为 

5-HT3受体拮抗剂。

⑤镇痛药:

如盐酸羟考酮缓释片、硫酸吗啡缓释片、盐酸吗啡注射液等。

⑥其他药物:

如地塞米松、罂粟硷、利多卡因、阿托品、心痛定、硝酸甘油、肾上腺素、多巴胺等。

伦理与知情同意

与患者和(或)家属谈话,详细告知肝癌TACE治疗的必要性、预期疗效、手术操作过程中和术后可能发生的并发症和风险,获得患者(或)家属同意,并签署TACE治疗知情同意书。

患者术前准备

术前禁食(4~6小时),训练床上大小便。

术前血压控制(部分有高血压病史者)

术前血糖控制(合并糖尿病的肝癌患者)

术前患者建立静脉留置通道。

部分不能憋尿的患者可行导尿管置入。

会阴部和穿刺点备皮不做特别要求。

围手术期治疗

一、抗病毒治疗 

TACE治疗前抗病毒治疗总体目标是将HBV/HCV的复制抑制至最低水平,以减少或延缓肝癌复发,延长患者生存期及提高总体生存率(证据质量:

I,推荐级别:

A)*。

特别是HBV-DNA滴度>

104拷贝患者,推荐抗病毒治疗待HBV-DNA滴度下降后再行TACE治疗[45]。

对伴有HBsAg(+),即使HBV-DNA(-)和ALT正常的患者应在TACE治疗前1周给予抗病毒治疗[46,47],以防止或减少TACE治疗后HBV的再激活。

抗HBV治疗推荐使用核苷(酸)类似物(NAs)长期服用,可选择强效高耐药屏障药物,优先选择恩替卡韦(ETV)或替诺福韦酯(TDF)治疗(证据质量:

A)[44,48]。

对伴有HCV-RNA(+)的肝癌患者应给予抗HCV治疗(证据质量:

B)。

TACE治疗后需高度重视HBV/HCV的再激活,密切监测HBV/HCV相关指标(证据质量:

Ⅰ,推荐级别:

二、保肝治疗

术前肝功能状况是TACE治疗基础和决定TACE疗效的关键因素。

术前应高度重视血清总胆红素、血清白蛋白水平、ALT、AST、血清前白蛋白和胆碱酯酶等关键指标。

对肝功能储备不佳(ChildB级)患者应给予保肝、白蛋白等治疗。

保肝药物以抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜等为主[44,48]。

三、血压控制

对肝癌合并高血压患者,术前需充分了解患者高血压治疗情况,使用降压药物将血压控制到相对正常范围内,以减少TACE术中、术后并发症发生。

四、血糖控制

对合并糖尿病的肝癌患者TACE术前需加强空腹血糖/餐后血糖测定,采用饮食控制、口服降糖药或胰岛素治疗将血糖控制在合理范围,并嘱患者和家属协助加强自我管理。

对口服降糖药不佳的患者应及时调整为胰岛素治疗。

推荐将糖尿病患者血糖控制在空腹血糖<

7.8mmol/L,随机血糖<

10.0mmol/L,同时应注意防止低血糖发生[49]。

五、术后常规处理:

介入术后常规给予患者保肝、支持、止吐、镇痛等对症治疗3~5d;

静脉应用制酸药3d;

对于介入治疗后肿瘤坏死所致发热,必要时可用解热药物退热[6,42,50,51](证据质量:

Ⅲ,推荐级别:

第四章 

TACE手术操作

医师资质

TACE属于三级介入手术,术中主刀医师必须是具有主治医师以上职称资质的专业人员。

心电监护与消毒

常规心电监护;

穿刺点周围皮肤消毒,铺巾,通常采用0.5%的利多卡因做局部浸润麻醉。

动脉穿刺入路的选择与实施

常规采用Seldinger方法,经皮穿刺股动脉入路,经桡动脉的介入操作是目前介入手术入路的另一种选择,建议选择左侧桡动脉[52](证据质量:

Ⅱ-2,推荐级别:

C)。

术中动脉造影的意义

(1)腹主动脉造影(对比剂注射剂量为30~40ml,速度为10~20ml/s):

评估腹腔动脉及其分支的起源、迂曲、狭窄和闭塞情况。

(2)选择性腹腔干动脉造影:

利于评估正常或变异的肝脏动脉血供(如,取代性左肝动脉)。

(3)选择性肠系膜上动脉、脾动脉造影:

利于评估任何供应肝脏的变异血管(辅助性或者取代性右肝动

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