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如何能早期诊断肠屏障损害有临床实用意义。
图1.肠屏障损伤与细菌移位
二.肠屏障功能的检测
正常肠屏障功能的维持依赖于由肠道相关淋巴组织（gut-associatedlymphatictissue，GALT）产生特异性的分泌型免疫球蛋S-IgA，以及非特异性因素，包括机械和化学屏障，如胃酸、蠕动．肠上皮紧密联接、粘液、消化酶和正常菌群等。
维持正常的上皮细胞能防止经上皮的细菌移位；
保护好紧密连接能防经细胞旁通道的细菌移位。
S-IgA是胃肠道和粘膜表面主要的免疫球蛋白。
在大鼠胆汁中的S-IgA可达消化道S-IgA总量的90％。
对上消化道粘膜防御起重要作用。
细菌粘附被认为是细菌寄生和侵入肠道深层的第一步．S-IgA可以防止细菌粘附到粘膜细胞，还可以防止肠抗原的摄取和内毒素，微生物结合到微绒毛。
S-IgA可溶解细菌，阻碍细菌复制和细菌结合到上皮细胞受体。
尽管正常的免疫功能对胃肠屏障功能都很重要，但完整的肠道上皮在免疫抑制情况下仍能维持有效的胃肠屏障。
国内外大量动物实验及临床研究表明：
肿瘤放化疗、慢性阻塞性肺病（COPD）、克隆氏病、慢性肾脏病（CKD）、艾滋病及手术/创伤需长期肠外营养支持等因素均可造成机体肠屏障功能损伤，肠上皮细胞的紧密连接遭破坏，移位的细菌/毒素以及释放肠道局部炎性介质通过淋巴管进入血循环，诱导全身过度，失控的炎性反应，激发多种介质分子过量产生、导致严重系统性炎症反应综合征（SIRS），甚至引起多脏器功能衰竭。
因此早期检查和诊断肠屏障功能损伤，控制细菌移位的源头、尽量减少或控制入血细菌，减轻机体炎症反应，降低肠道细菌相关败血症的发生显得更为重要。
对肠屏障损伤的有效预防及治疗，将节省有限的卫生医疗资源、产生可观的经济效益和社会效益。
肠道屏障功能的检测主要分为以下几方面：
（一）.机械屏障功能测定：
指肠粘膜上皮细胞及细胞间紧密连接，能有效阻止病原微生物穿透粘膜进入深部组织，是肠屏障的结构基础。
肠道粘膜形态、结构的改变是评价肠道损伤程度最为直观的方法，也可通过原位细胞凋亡观察肠道损伤的程度。
二胺氧化酶（diamineoxidase，DAO）是存在于小肠粘膜上皮细胞内高活性的结构酶，肠粘膜上皮损伤时可释放入血，所以血浆中DAO活性升高反映肠粘膜上皮细胞的损伤及肠屏障的破坏。
肠粘膜通透性改变可准确反映肠粘膜的损伤程度，是监测肠道完整性，评价肠道机械屏障的有效指标。
目前国内外临床与实验研究中对于肠粘膜通透性的检测方法主要有口服分子探针测定尿回收率法，如乳果糖/甘露醇的双糖实验（L/M）。
国外近年来采用电化学高效液相色谱法（HPLCwithpulsedelectrochemicaldetection，HPLC-PED），较其他方法有更高的灵敏度和特异性，且标本处理过程简单，测定快速，并可同时测定几种糖类，临床应用较为方便，是目前最先进的糖类测定方法。
北京协和医院应用HPLC-PED法测定20例健康志愿者的乳果糖和甘露醇比值（L/M）为0.021±
0.0016。
测定肠系膜淋巴结、外周血及肠外无菌组织的细菌培养；
循环中内毒素及其他细菌特有代谢产物（如D-乳酸）的水平；
应用肠腔微量渗析技术测定粘膜下乳酸及放射性标记分子等能更敏感的反映肠道屏障功能。
（二）.微生物屏障功能测定：
是由肠道的内源性正常菌群（专性厌氧菌）构成的第一道防线，它们紧密附着于肠上皮，使得病原菌很难与肠粘膜发生直接接触，所以很难穿过上皮细胞，专性厌氧菌具有维持肠内正常微生态稳定、调节机体系统免疫反应的重要作用。
因此，对于肠道菌群组成的分析与监测可以了解肠道内环境，除了一般的细菌培养和鉴定外，也可采用更灵敏的实时定量PCR判断血及其他体液中肠道菌的活性及毒力等，指导临床正确使用抗生素与益生菌（元）。
（三）.化学屏障及胃肠动力系统：
化学屏障包括由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质。
可采用各种胃肠动力学试验进行评估，如测压试验、PH检测、感觉试验、放射学、核医学、超声、胃电图等。
（四）.免疫屏障功能测定：
肠道特异性免疫系统主要包括肠相关淋巴组织（GALT）和弥散免疫细胞。
GALT是粘膜免疫系统的一部分，是机体最大的淋巴组织，具有独特的细胞类型和免疫机制，是粘膜内淋巴细胞、Peyer小结、分泌型S-IgA、淋巴滤泡和系膜淋巴结的总称，是机体抵御病原微生物入侵的重要防线。
可采用免疫组化或其他免疫学技术检测肠道相关淋巴组织分泌的S-IgA、细胞因子等炎症介质，流式细胞计数分析淋巴细胞表型和数量，来评价肠道的免疫功能。
三.肠外、肠内营养与肠屏障损伤
20世纪60年代，肠外营养应用于临床，其的目是经静脉途径为机体提供代谢底物，以维持基本的营养所需。
肠外营养中包含大量静脉液体和电解质，因此与液体治疗有密切关系。
然而，并非每个需要液体治疗的患者都需要肠外营养。
1967年，美国费城医学院附属医院外科的Dudrick、Wilmore与Roads等从动物研究到临床应用研究，均证实了肠外营养的有效性．引起全世界的重视。
1972年瑞典Karolinska医学院附属医院胃肠内科的Wretlind报道用静脉脂肪乳剂的肠外营养。
1974年，美国的外科医师Scribner及法国的外科医师Solassol提出了人工胃肠（artificialgut）’概念。
在肠内营养方面，美国的Greentein、Winitz及Randall等发展了由结晶氨基酸等组成的肠内营养剂，不需经消化使可吸收．以水解蛋白等成分组成的肠内营养剂，也可方便地吸收．
我国临床营养的基础可追朔到六十年代．曾宪九教授在北京协和医院应用经锁骨下静脉作上腔静脉插管，输人水解蛋白（Amegin）及高渗葡萄糖治疗外科重症病人．1971年协和医院从Dudrick、Wilmore等人发表的论文引人较完善的肠外营养应用方法，并应用于临床实践，证实了临床营养的有效性，到1990年后，符合GMP的标准肠外营养支持所需要的绝大部分药物我国都能生产，肠外营养支持在外科和胃肠内科等领域得到相当大范围的普及应用。
.肠外营养（parenteralnutrition,PN）技术的发展促进了包括危重症医学在内很多新学科的发展。
随时间推移，人们开始发现，过度强调“肠外营养（PN）”的长处后，临床上观察到与感染代谢相关并发症等的增加，两者之间可能存在某种关系。
动物和人体研究表明，长期禁食和使用肠外营养，肠上皮会很快萎缩、脱落甚至出现溃疡。
此类患者中，肠道通透性也明显升高。
这些研究提示，不恰当的使用肠外营养将导致肠屏障损害并最终带来不良的临床结局。
80年代以来，一些随机对照研究（randomizedcontroltrial,RCT）对肠外营养与临床结局的关系进行了研究。
1991年美国新英格兰医学杂志（NewEnglandJournalofMedicine）发表的由美国退伍军人管理委员会医院协作组（TheVeteransAffairsTotalParenteralNutritionCooperation，VA）完成的RCT是其中有重要影响的一个大样本研究。
该报告对围手术期肠外营养支持进行了多中心临床研究，并把外科营养的适应症与营养评定联系起来。
该报告研究了无营养不良和有营养不良病人在围手术期给PN的效果。
观察是否能降低腹部或胸部手术病人的并发症。
纳入开腹或非心脏开胸手术的395例患者。
按总随机表分配患者在不同医院内进入肠外营养组或对照组（不给肠外营养）。
病人随访至术后90天。
结果发现，术后30天内，两组之间严重并发症发生率和90天内的死亡率都很相近。
但PN组较对照组并发感染的机会增加，而对照组非感染性并发症（如肠瘘）相对高些。
研究的一个重要发现是:
PN组中，营养评定（nutritionalassessment）接近正常或轻度营养不良病人术后感染率增加，未观察到PN有正面作用。
这清楚表明，PN对无严重营养不良的患者非但无益，反而可能有害。
对比之下，接受PN的有严重营养不良的病人非感染性并发症比对照组明显减少。
研究者的结论是：
应只对有严重营养不良的病人应用PN支持。
该研究发表后引起广泛重视，使肠外营养在美国的应用受到明显影响，自1991年以后，肠外营养的应用减少，其与肠内营养的临床应用比例到2001年为1（PN）：
10（EN）。
因此，目前在危重病和外科围手术期患者营养支持中，均强调早期进行肠内营养，并尽早让患者恢复正常进食。
这种观念被总结为“如果肠道有功能，就要使用它”。
以上的结论也是建立在大量的随机对照临床研究之上的，包括中华医学会肠外肠内营养学分会在内的国际上多个临床营养专业委员会最近发表了各种营养支持指南，其中均推荐肠内营养为临床营养支持策略中首先应当考虑的途径。
肠外营养（parenteralnutrition．PN）与肠内营养（enteralnutrition，BN）支持均包括平衡的多种氨基酸成分、长链及中链脂肪、糖类和多种维生素及多种微量元素等成分。
可见这两种营养支持的内容均系由中小分子营养基质组成，与普通的食物有根本的区别。
但以前的肠外营养液中均缺重要的条件必需氨基酸一谷氨酰胺（glutamine，Gln），而谷氨酰胺是保持肠粘膜完整的重要物质。
因此，长期肠外营养支持还存一些问题有待改进。
例如：
脂肪和水分的增加偏多，无脂肉质（1eanbodYmass，LBM）的增加不够；
肠粘膜可能萎缩；
肠道内细菌可能移位等。
当前重要的改进趋势中，包括谷氨酰胺和生长激素的应用。
四.谷氨酰胺与肠粘膜屏障
谷氨酰胺（glutamine，Gln）是人体内最丰富的游离氨基酸，占血浆游离氨基酸总量的20％。
Gln既可为氨基酸、蛋白质和核酸的合成提供来源，又能氧化释放能量。
肠道是Gln最主要的消耗器官。
Gln还可作为其它快速增殖细胞（如免疫细胞）的燃料而被利用。
谷氨酰胺的重要代谢功能参见表1
肠粘膜细胞本身既不能产生亦无法储存Gln，Gln的来源依靠内源和外源性两条途径。
其中以内源性途径为主。
这一途径主要来自肌肉和肺泡，它们的细胞中含有大量的谷氨酰胺合成酶，可合成大量的Gln，并释放入血，为肠粘膜细胞和淋巴细胞提供大量的内源性Gln。
肾脏也可产生一定Gln．用于肾小管细胞代谢的能量来源。
同时生成的尿氨有利于HCO3的生成和吸收，这对于维持体内酸碱平衡至关重要。
在正常状态下饮食中可提供少量的外源性Gln。
在分解代谢状态下，利用Gln的组织细胞（如肠粘膜和受到刺激的免疫细胞）对Gln的需要量可能增加，骨骼肌加速产生Gln。
由肌肉组织释放的GLN约占游离氨基酸池的50％以上、这是肌肉内Gln水平下降的主要原因。
由于肌细胞产生Gln的能力有限，在创伤/感染后高代谢状态下，血浆中Gln供大于求而导致浓度下降，机体对谷氨酰胺的需要明显增加。
谷氨酰胺的利用可能超过谷氨酰胺的内部产生（主要由骨骼肌）。
因此．如果不能通过饮食补充足够的谷氨酰胺的话，就会产生谷氨酰胺的相对缺乏。
人体和动物研究资料强烈支持这种观点，即谷氨酰胺是条件非必需氨基酸，在正常情况下它具有非必需氨基酸的特点．但在分解代谢疾病的过程中它是一种营养必需氨基酸。
研究表明，谷氨酰胺能促进氮平衡，保持肠粘膜完整，防止细菌移位和肠道毒素入血。
缺乏谷氨酰胺可导致肠粘膜完整性的破坏。
由于谷氨酰胺的水溶液不稳定，目前商品的静脉氨基酸注射液均不含谷氨酰胺。
已研究用谷氨酰胺双肽作为谷氨酰胺的来源，因其水溶液稳定，可耐高温灭菌。
越来越多的动物实验和人体研究已证明了补充谷氨酰胺对肠道粘膜的保护作用。
大多数研究表明，补充L-谷氨酰胺（Gln）、谷氨酰胺双肽（Glndipeptide）或谷氨酰胺前体，即鸟氨酰-α-酮戊酸（OAK）或α-酮戊酸（AKG）对各种分解代谢状态下的病人的肠道粘膜有利（表2）。
1.动物研究
大量的动物研究评价了补充L-Gln的肠外或肠内营养与等氮等热卡但不含Gln的营养作比较。
这些研究中的大多数证明，只有当谷氨酰胺已达到（或超过）所给氨基酸氮的25％的剂量时才有益处。
与不含Gln的营养液比较，补充Gln双肽的肠外营养液能减轻PN引起的小肠粘膜萎缩，而补充L-Gln或Gln双肽的肠外营养对肠细胞结构产生相似的作用。
研究表明补充Gln可减少细菌移位的发生，增加小肠绒毛高度，并减少肠道通透性（L/M比值下降）。
2.人体对Gln和Gln双肽的利用
在胃肠道给予病人补充Gln0.3～0.4g.kg-1d-1后，病人血中Gln的浓度平稳上升，在输入Gln期间血谷氨酸（Glu）和氨无明显改变，尿中排出的Gln极少。
表2.补充L-Gln、Ala-Gln、AKG或OAK的有益作用
美国wilmore和Zeigler的研究评价了L-Gln在人体PN中的安全性。
7名正常人分3期静脉给予3种等氨等热卡的溶液．每期之间至少间隔2周。
研究期间每人都正常经口饮食。
静脉营养提供维持需要量的热卡和蛋白质1.5.kg-1d-1。
非蛋白热卡以脂肪乳剂（50%）和葡萄糖（50%）供给。
在研究药房将不同数量的Gln、丙氨酸和甘氨酸加入到恒定量的市售基础氨基酸溶液中制成三种氨基酸溶液。
这些溶液经过滤膜过滤消毒，在4℃下储存可达8天。
处方中加入0.03或0.6g.kg-1d-1的Gln。
受试者在输注期间只允许喝蒸馏水，每日监测他们的临床或易发生的副作用，进行精神状态检查或连续性能试验（continueousperformancetest．CPT）6次/5天，以评价感觉或运动能力，每日作氮平衡试验。
每周抽血3次检查血浆和全血的氨基酸和氨、血中激素水平、临床化验和全血细胞计数。
在5天的输注研究中，不管输入的Gln剂量如何，受试者的生命体征、系列精神状态检查和CPT分数均维持正常。
Gln-PN未明显改变血化验值和激素浓度。
这些健康受试者中血浆Gln升高约30％，循环血中的氨或谷氨酸水平未发现明显改变。
溶液稳定性研究表明，当Gln-PN于4℃储存l0天时未检测到有氨的产生。
22℃24小时后PN中Gln分解成氨和谷氨酸的量小于0.1%。
美国Wilmore也在骨髓移植的病人中进行了一项逐步增加剂量的研究用连续8例患有缓解期血液恶性肿瘤而即将进行同种骨髓移植的病人进行研究，所有病人在进行研究之前的体重均在理想体重范围之内。
他们的精神状态、肝功能和葡萄糖耐受均正常。
无其他方面的急性病。
多种药物化疗和全身放疗之后输人同种骨髓。
第二天开始输静脉营养液。
能量需要按基础能量需要的1.5倍计算，以葡萄糖（非蛋白能量的70%）和脂肪乳剂（非蛋白能量的30%）提供。
蛋白质的摄人按1.5g.kg-1d-1。
进行研究的PN溶液平均给予30±
2天。
没有病人对含Gln的PN出现临床毒性的主观和客观证据。
Furst等研究了腹部大手术或创伤之后给予含丙氨酸-谷氨酰胺双肽（Ala-Gln）的PN的病人，也观察到氮潴留增加和血浆Gln浓度能维持。
在一项研究中．含Gln双肽的PN溶液比不含Gln的PN液负氮平衡更小（-79.1±
2.2g.d-1比-18.1±
1.7g.d-1，P<
0．001）。
在创伤病人中比较含Ala-Gln溶液（给予20克左右Ala-Gln或13克Gln）与标准营养液的研究表明，前者4天累积氮平衡改善。
但肌肉细胞内的Gln浓度不受这一剂量Gln的影响.
补充Gln使骨髓移植后并发症减少。
与给标准肠外营养病人相比，临床感染的发生率．细菌移位和住院时间均减少。
因此，补充Gln的肠外营养减少氮的丢失和肌肉纤维蛋白质的分解速度降低（降低3-MH/肌酐排泄）。
此外，与骨髓移植中用不含Gln的PN标准营养治疗相比较，住院并发症减少。
越来越多的临床研究证明了营养支持中补充Gln或Gln前体的特殊营养液的优点。
为评价Ala-Gln的临床安全性及其对手术后病人氮平衡、肠粘膜通透性和临床预后的影响，北京协和医院等对接受腹部外科手术的120例病人进人研究。
这是国内第一个应用药品标准的Ala-Gln注射液的临床研究。
二个中心的60例病人进行了临床安全性和临床预后的观察（每个中心各30例）。
另外二个中心的60例病人进行了氮平衡、肠粘膜通透性、临床预后和安全性的现察。
所有的病人都接受等氮（0.20g.kg-1d-1）和等热卡（30Kcal.kg-1d-1）的肠外营养。
研究组接受Ala-Gln的补充（Dipeptiven，相当于Gln0.35g.kg-1d-1）。
对临床生化指标、血浆氨基酸谱、氮平衡、肠膜通透性（L/M比值）进行了测定。
研究结果显示，在手术前二组病人的生命体征和临床生化指标是相似的。
手术前研究组和对照组病人的L/M比值分别是0.047±
0.029和0.058±
0.049。
在手术后第7天，研究组和对照组病人的L/M比值分别是0.097±
0.063和0.132±
0.08l。
二组具有显著性的差异（P=002）。
手术后6天的累计氮平衡，研究组是l44±
145mg.kg-1．对照组是-5±
162mg.kg-1，二组之间差异显著（P=0.004）。
所有的病人都没有发生切口感染，但对照组有3例病人发生与感染有关的并发症。
研究组病人的住院时间比对照组病人少4天（P=-0.002）。
因此认为，临床使用添加Ala-Gln的肠外营养是安全的。
对手术后病人，添加Ala-Gln的肠外营养可以改善病人的氮平衡和维持肠粘膜通透性，对临床预后也有较好的影响。
五.重组人生长激素（rHGH）的应用
在创伤烧伤、手术后病人的肠外与肠内营养支持中，给予生长激素（GH）被证明可以促使细胞生长，促进蛋白质合成，减少分解代谢期体蛋白和体细胞群的丢失量，改善氮平衡。
过去生长激素的获得是从人或动物垂体提取，产量很少，还可能携带病原体。
基因工程的发展使临床大量获得生长激素成为现实，它可以提供重组人生长激素（recombinanthumangrowthhormnone，rHGH）。
rHGH消除了携带病原体的可能，保持与脑垂体分泌的自然HGH同样的功能。
rHGH的作用是通过刺激胰岛素样生长因子IGF-I的增加来实现的。
IGF-I是一种多肽激素，它是细胞生长、繁殖和分化的重要介导物质。
IGF-I在注射rHGH3～4d后产生，它主要在肝脏合成，占90％以上，其他的组织如肠道也能够产生IGF-I。
rHGH刺激蛋白质合成的作用主要是通过体内合成的IGF-I来实现的。
IGF-I具有直接刺激蛋白合成的作用。
临床研究表明，rHGH应用于人体后刺激蛋白质合成．对维持病人的体重和改善氮平衡有显著的作用，这些研究包括低热卡、低氮量饮食的正常志愿者；
接受肠外营养的胃肠道疾病病人；
患严重肺病的营养不良者；
稳定的手术后患者和危重的烧伤和创伤病人。
北京协和医院外科和DWilmore等用的剂量是0.2IU.kg-1d-1。
rHGH可以改善外科大手术病人的氮平衡（P<
0．001），维持病人的体重，并增加病人的体力。
国外的研究也取得类似的结果。
协和医院的动物研究表明，大部分小肠切除后残余小肠的适应性增生伴随着肠道IGF-ImRNA表达而明显增加，是对照组的3倍。
rHGH能够改善肠外营养大鼠的蛋白质代谢。
肠道的蛋白合成增加。
肠粘膜厚度和绒毛的高度都得到明显改善。
rHGH组的杯状细胞明显少于传统肠外营养组（6.1±
1.5vs9.I±
1.1,p﹤0.05），提示rHG能促进肠粘膜的再生、增强绒毛的活力和改善肠粘膜的功能。
Smith等最近的研究也显示大部分小肠切除后残余小肠和结肠细胞的IGF-ImRNA的表达也明显增加。
rHGH能明显增加创伤和肠外营养病人IGFI的含量，说明在创伤时rHGH通过刺激小肠IGF-I的增加来促进肠粘膜的再生，维持肠粘膜屏障的结构和功能。
六.谷氨酰胺与生长因子联合应用
将Gln与一种合成代谢生长困子联合应用是增强含Gln营养效力的一条对策。
Gln在DNA和RNA合成中的重要作用以及它用作代谢燃料的能力可部分解释其对骨髓肌蛋白质代谢的作用。
改善粘膜屏障防御功能和/或维持组织抗氧化剂的储存可能是对感染的抵抗力和对细菌清除力改善的原因。
Gln是一种重要的饮食氨基酸，rHGH和Gln在作用上有一些相同之处，都具有促进蛋白合成，促进细胞尤其是快速增殖的细胞如肠膜细胞和免疫细匏增殖的作用。
研究表明，当把rHGH和Gln一起使用时可以得到一种协同的作用。
美国哈佛大学医学院的Wilmore等研究合用rHGH和Gln对短肠综合征病人临床效果，他们研究的这些病人平均已经接受完全肠外营养6年，小肠平均长度只有50cm，平均结肠的长度是102cm。
在用rHGH、Gln和肠内营养后28d就可以维持营养状况。
对这些病人物质代谢的研究表明，在接受治疗后，他们对蛋白质的吸收改善了39％大便的排除量减少了33％。
对病人进行随访平均1年，最长的随访了5年、随访的结果表明，40％的病人完全脱离了肠外营养，另外40％的病人对肠外营养的用量减少。
肠粘膜屏障损害的危害性已被广泛认同。
如何进行肠粘膜屏障损害的早期诊断和治疗，还需进行广泛而深入的研究。
在当前的肠外营养与肠内营养的改进中，各氨酰胺和重组激索与营养支持的联合应用可能有重要的临床意义。
参考文献
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谷氨酰胺及谷氨酰胺双肽强化的胃肠外营养液对肠粘膜形态的影响.中华外科杂志，1992,30（6）:
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