抗生素的合理应用及临床滥用110610精编版Word格式文档下载.docx
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青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强,而对已合成细胞壁,处于静止期者作用弱,故称繁殖期杀菌剂。
哺乳动物和真菌无细胞壁结构,故对人类毒性小,对真菌感染无效。
(二)优点杀菌活性强、抗菌范围广、毒性低、适应症广及临床疗效好等。
(三)分类
窄谱--青霉素G、青霉素V
耐酶青霉素--苯唑西林、氯唑西林、双氯西林
广谱青霉素类—氨苄西林、阿莫西林
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类—羧苄西林、哌拉西林
抗G-杆菌青霉素:
美洛西林、替莫西林、福米西林
(四)青霉素类临床应用现状
青霉素G是最早出现的抗生素,虽然耐药菌日益增多,但对某些细菌仍然保持较高的敏感性,尤其是溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、梅毒螺旋体等,对上述菌感染目前仍列为首选药。
口服青霉素类具有耐酸的特性,可以经消化道吸收,常用的有青霉素V和阿莫西林,前者抗菌谱与青霉素G相同,后者为广谱青霉素类,对部分革兰氏阴性菌有效。
阿莫西林对社区呼吸道感染的肺炎双球菌仍有一定的疗效,也是目前轻度上呼吸道、皮肤等感染的常用药物,但耐药菌有增多的趋势。
由于耐药菌的增多,氨苄西林、羧苄西林等广谱青霉素已经很少应用,而代之以广谱青霉素与酶抑制剂的复合制剂,如羟氨苄青霉素与棒酸(安灭菌),氨苄青霉素与舒巴坦(优立新),其杀菌效果和抗菌谱接近第三代头孢菌素,对革兰氏阳性球菌的作用强于后者,因此在临床重症感染如细菌性肺炎、胆道感染、泌尿道感染等常被选用。
(五)代表药物
窄谱青霉素
青霉素G(苄青霉素或苄基青霉素)
青霉菌培养液中提取,溶于水后极不稳定
主要优点:
作用强、快、疗效高、毒性低,是一个强大的杀菌剂
缺点:
不耐酸、不耐酶,耐药现象极为普遍,抗菌谱窄;
可引起过敏反应甚至过敏性休克。
[体内过程]
1、口服无效,被胃酸分解破坏,常肌内注射。
2、主要分布在细胞外液,脑脊液中浓度低,但炎症时可进入。
3、以原型从肾脏排泄,与丙磺舒合用,可与青霉素G竞争肾小管分泌。
[抗菌作用]
细菌繁殖期,低浓度抑菌,高浓度杀菌
抗菌谱较窄,G+、G-球菌,螺旋体,放线菌。
G+球菌:
如链球菌、肺炎球菌、不耐药的金葡菌
G+杆菌:
如炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌
G-球菌:
如脑膜炎球菌、淋球菌
螺旋体:
如钩端螺旋体、梅毒
对大多数G-杆菌作用弱,对肠球菌不敏感,对真菌、病毒、原虫等无效,金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等极易耐药。
[作用特点]
1.对繁殖期细菌作用强,对静止期细菌作用弱;
2.对G+菌作用强,对G-杆菌作用弱;
3.对人和动物毒性小,对真菌无效;
4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。
[临床应用]
主要用于G+菌、G-球菌、螺旋体等敏感菌引起的感染。
--均可作为首选
1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎等;
草绿色链球菌引起的心内膜炎
2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎
3、敏感金葡菌引起的疖、痈、败血症等
4、脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎,不产酶淋球菌引起的淋病
5、G+杆菌感染如白喉、破伤风,
6、放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热
[不良反应]
(1)过敏反应(变态反应)(最为常见)
①一般过敏反应:
药热、药疹、血清病型反应等
②过敏性休克(最严重):
过敏性休克发生率约为万分之零点四到万分之四,死亡率约为万分之零点一。
其表现为立即出现低血压,支气管痉挛性哮喘、腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等,抢救不及时可迅速死亡。
过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。
过敏原:
青霉噻唑酸、青霉烯酸,其降解产物作为半抗原,进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原,刺激机体产生抗体,抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。
防治:
(1)询问过敏史;
(2)皮试;
凡初次注射或停用3天后再用者,或用药过程中批号更换时作皮试,反应阳性者禁用。
(3)避免滥用和局部用药,药物新鲜配制。
(4)避免饥饿时注射;
注射后观察30分钟。
(5)作好抢救准备,一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m.0.1%肾上腺素0.5~1.0mg,严重者静注或心内注射,必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。
吸氧、人工呼吸、同时输液,给予升压药等。
(2)赫氏反应(治疗矛盾)
用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体或炭疽等感染时,出现症状加剧的现象
表现:
全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心动过速等
机理:
短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素
预防:
初次小剂量给药
(3)局部刺激:
i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。
(4)水电解质紊乱:
钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。
[耐药机制]
1、水解机制:
细菌产生β—内酰胺酶使抗生素水解灭活
2、牵制机制:
与β—内酰胺酶相结合,使药物停留在胞浆膜外隙中,不能进入靶位发生抗菌作用
3、PBPs改变:
PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs,使之与抗生素的结合减少而失去抗菌作用
4、改变菌膜通透性
5、增强药物外排
6、缺乏自溶酶
图一G+与G-细菌细胞壁结构图
耐酶青霉素
苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林(异恶唑类)
[特点]
1、耐酸耐酶,口服吸收好,食物影响其吸收,宜空腹服。
2、双氯西林、氟氯西林作用最强
3、抗菌作用不及青霉素G
4、主要用于耐青霉素G的金葡菌感染
广谱青霉素
氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等
1、耐酸——可口服,
2、不耐酶——对耐药金葡菌感染无效;
3、疗效与青霉素G相当
4、广谱:
对G-杆菌有效——可用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、伤寒等。
氨苄西林:
对G+不及青霉素G,但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。
主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。
与青霉素G有交叉过敏。
阿莫西林(羟氨苄西林):
耐酸力强,口服吸收好,抗菌谱和活性与氨苄西林相似。
血药浓度高,易进入支气管分泌液,故对慢支较氨苄西林优。
抗绿脓杆菌青霉素
羧苄西林、派拉西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林等。
1、不耐酸不耐酶—口服无效,对耐药金葡菌无效;
2、对大多数G-杆菌有效—可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染;
3、对铜绿假单胞菌作用强——可用于绿脓杆菌所致的感染如烧伤、创面感染。
抗G-菌的青霉素类
美西林、替莫西林。
主要用于G-性菌感染的治疗(如尿路感染),对某些肠球菌有较好作用。
二、头孢菌素类抗生素
[特点]广谱、杀菌力强、耐酶、过敏少。
[机制]与青霉素G相似,含β-内酰胺环活性基因,与PBPs结合,影响细菌细胞壁的合成。
[体内过程]1、大多数注射给药,少数可口服
2、分布:
良好,能透入各种组织
3、排泄:
肾排泄,多数药t1/2短(0.5-2.0h),头孢曲松t1/2最长,为8h
[分类]
根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性及肾毒性分为四代:
第一代:
头孢氨苄(Ⅳ)、头孢唑啉(Ⅴ)、头孢拉定(Ⅵ)、头孢噻吩(I)、头孢噻啶(Ⅱ)。
第二代:
头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。
第三代:
头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟。
第四代:
头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定。
对G+菌的作用:
第一代>第二代>第三代
肾毒性:
对G-菌的作用:
第三代>第二代>第一代
对β-内酰胺酶的稳定性:
第四代头孢菌素对G+菌、G-菌均有高效,对β-内酰胺酶高度稳定,对大多数厌氧菌有抗菌活性,对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳定。
注释:
1、ESBLs是“ExtendedSpectrumBeta-Lactamases”的缩写(超广谱B-内酰胺酶)
v革兰阴性需氧菌产生
v多为质粒介导
v灭活青霉素类,头孢菌素类,单环β-内酰胺类
v一般可被克拉维酸,舒巴坦和三唑巴坦抑制
v通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类
v在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶
vESBL基因型已经发现了150多种,主要包括TEM、SHV、OXA及CTX-M
v中国ESBL的主要基因型
北京:
CTX-M-3,11
上海:
CTX-M-3
广州:
杭州:
CTX-M-3,9,13,14,15,22
v易感ESBL的危险因素
*ICU
*儿科
*血液科
*使用广谱抗生素,尤其是三代头孢菌素
*侵入性操作
*长期或预防性使用抗生素史
*长期住院
v治疗建议
加酶抑制剂的复合药:
头孢哌酮/舒巴坦
哌拉西林/他唑巴坦等
头霉素类:
头孢美唑,头孢米诺
严重感染碳青霉烯类:
美罗培南,亚胺培南(最强),
喹诺酮类:
环丙沙星,左氧氟沙星
联合氨基糖苷类:
阿米卡星
2、AmpC酶
大量使用三代头孢菌素与AmpC酶的产生有密切关系
vAmpC酶水解以下抗生素
青霉素类
头霉素类
1,2,3代头孢菌素类
单环类
加酶抑制剂复合药(克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦)
vAmpC与ESBL区别
AmpC酶与ESBL都对碳青霉烯类敏感,但ESBLS对头霉素和β-内酰胺/β-内胺酶抑制剂也敏感,对4代头孢大多数不敏感,而AmpC酶对头霉素和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂不敏感,对4代头孢敏感。
vAmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。
诱导型AmpC酶:
头孢吡肟,头孢哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,
头孢他啶,碳青酶烯类,氟喹诺酮类
结构型AmpC酶:
头孢吡肟,碳青酶烯类,