花生四烯酸及其代谢物的生物学作用Word格式文档下载.docx

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Fig.1　Themolecularstructuralformula

1　AA的存在与分布

真菌中,AA主要分布在原始的几个纲中,如丝壶菌纲（Hyphochytrimycete、壶菌纲（Hytrid2iomycetes、卵菌纲（Oomycetes以及被孢霉属（Mortierella等〔3〕.2　AA的生化代谢途径

游离的AA在环加氧酶（CO的作用下,先形成不稳定的环内过氧化物（PGG2和PGH2,然后进一步形成前列腺素（PG,前列环素（PGI2和血栓烷素（TXA2.TXA2在水溶液中不稳定,很快降解为TXB2.PGI2的性质不稳定,在中性溶液中可水解成62k2PGF1α,然后在肝脏中进一步代谢为62k2PGE1.AA经脂加氧酶（LPO作用生成羟基二十碳四烯酸（HETEs,白三烯（LTs以及脂氧素（LXs.CO和LPO都是双氧化酶,还有一类酶是单氧化酶,叫细胞色素P2450单氧化酶,也叫环氧化酶（EPO.它分解AA生成多种环氧化物（epoxides,同时也产生HETEs等.其代谢途径示意图见图2.

1990年Morrow等〔6〕发现,在氧自由基催化下AA形成内过氧化中间产物,并最终生成一类结构与前列腺素类似的物质,称为异构前列腺素（iso2PGs.

AA及其代谢衍生物具有很强的生物活性,

第10卷　第1期2000年3月　总35期

中国药物化学杂志

ChineseJournalofMedicinalChemistry

Vol110　No11　p.75

Mar12000Sum135

收稿日期:

1999207208　　　　1安徽省地方攻关项目　No.852*********

并在许多疾病的病理生理过程中起着重要的作用.下面就有关的研究现状加以综述

.

EPO

C4→

D4→

E4

（LTA4→B4TXB262$2PGF1αPGI2

PGs

TXA2

LTsLXs

52HETEsHETEs

Epoxides52HPETEs

PGG2・PGH2CO

LPO

游离的AA

磷脂酶C

磷脂酶A2

细胞膜磷脂

Fig.2　ThemetabolismpassesofAA

3　AA及其代谢物的生理功效

311　第二信使作用

细胞内产生的AA及其代谢物在细胞内可发

AA及其代谢物亦能促进或放大其他第二信使系统,如cAMP和cGMP.另外PG（E1,E2,I2,D2也能使腺苷酸环化酶活化,致使细胞内cAMP

浓度增高〔8〕

细胞内形成的AA及其代谢物亦可释放至细

胞外,作为第一信使作用于产生它们的细胞或邻

近细胞,通过另外的第二信使产生效应.如在成纤维细胞、激素促进细胞内PGs合成,而形成的PGs

则作用于细胞表面的受体促进cAMP的形成〔9〕

312　参与造血和免疫调节〔

10〕

PGs对免疫活性细胞能产生不同作用,即双向功能.主要表现为:

对M<

吞噬作用的促进与抑制;

巨噬细胞抗肿瘤作用的抑制与恢复;

对抗体产生的抑制与促进作用;

对Tc细胞活性的抑制与增强;

对NK细胞活性的抑制与增强.

PGs对红系造血干细胞增殖分化都有明显的

促进作用.

AA的LPO代谢产物（HETEs及其前体HPETEs和LTs对免疫细胞和免疫反应有抑制作用,外源性HPETEs有直接损伤细胞的作用,而其在体内还抑制淋巴因子产生.LTB4,LTD4和

LTE4在浓度非常低时就可抑制免疫功能,抑制

淋巴细胞对有丝分裂源刺激的反应及抗体产生.LTB4可诱导抑制性T细胞和NK细胞活性增

强.

313　对心血管系统的影响

研究表明,AA及其代谢物能引起血管舒张,某些血管含有EPO,AA需经EPO代谢后发挥作用.离体和整体实验都发现5,62环氧化物具有扩张血管作用.血小板中CO的活性很高,当血小板受胶原、血栓素等激活时,能释放ADP和52HT,增加TXs合成,从而引起聚集作用.而EPO代谢物则能抑制血小板CO活性,减少TXs产生,从而抑制血小板聚集.这样EPO代谢物可能与其它抗血小板聚集因子如PGD2和PGI2有协同作用,而

与促血小板聚集因子（ADP,52HT,TXs达成平衡〔5〕.

TXA2是血小板中AA的一种主要代谢产

物,具有促进血小板聚集和诱发血栓形成的作用.TXA2能促使致密管系统中Ca2+的游离,引起致

密体收缩,并释放出ADP和52HT,使附近的血小板发生聚集.PGI2是血管壁中AA代谢的主要产物,是一种对血小板聚集最有效的内源性抑制剂〔11〕.在正常的生理状态下,循环血中TXA2和PGI2的水平处于相对平衡状态,这是维持血液循

环畅通的重要因素之一.TXA22PGI2失衡可导致血栓形成和组织缺血的一系列生理机能的改变.血栓形成时,通常都有TXA2产生增多或/PGI2产生减少.尽管TXA22PGI2失衡只能部分解释血栓栓塞倾向,但TXA22PGI2这对相互作用的因子为有关的药理学研究提供了重要的指标.

LTs可刺激TXA2合成,PGI2能抑制LTs的

合成.实验证明,LTC4和LTD4可引起明显的血管收缩,它们是强效冠脉血管收缩剂,能降低冠脉血流,且LTC4>

LTD4.LTC4和LTD4可致灌注心脏的收缩力下降,心输出量减少,特别当发生速发型过敏反应时,白三烯对心脏的抑制作用更加明显,有时可致各种传导阻滞,因此可诱发或加重

心肌梗塞和心绞痛〔12〕

.314　对肝、胆器官的影响〔

13〕PG,TXA2和LT均参与肝、胆多种生理功能

的调节并与某些肝胆疾病有关.胆汁中存在较大量的各种PG和LT.前列腺素类化合物可改变肝胆汁流量,并可能与某些促胆汁分泌的激素的释

67中国药物化学杂志10卷

放与作用有关.它还参与胆囊收缩,吸收水分,与胆囊炎及胆结石的发生密切相关.PG对各种类型的实验性肝损伤有保护作用,而LT则可损伤肝细胞及胆道组织.

315　在炎症中的作用

LTA4为不稳定的环氧化物,可被转变为其他LT.LT为致炎症介质,其中LTB4是重要的白细胞活化物质,使白细胞趋化、聚集、粘附于血管内皮细胞、脱颗粒、释放氧自由基及溶酶体酶,还可增加血管通透性,刺激支气管粘液分泌.LTC4及LTD4可收缩小动脉、支气管及胃肠道平滑肌,收缩肾小球毛细血管及系膜细胞,增加血管壁通透性,而LTB4无收缩血管及系膜细胞的作用〔14〕.

LXs作用基本与LT相反,可拮抗LT的致炎症作用.LXs活化细胞的PKC,使细胞内Ca2+升高,刺激吞噬细胞合成磷脂酸,使膜磷脂再塑而促进PMN释放AA〔15〕.

316　与神经内分泌组织的关系〔5〕

AA还参与神经内分泌,AA能刺激垂体前叶、胎盘和肥大细胞的分泌,在多种神经内分泌组织中AA参与调节多种激素和神经肽,如ACTH,LH及催产素、加压素、胰岛素、胰高血糖素等的分泌.

317　促细胞分裂作用

PGF2α,TXB2能启动DNA复制,并促进细胞增生,TX和肝细胞增生、黑色素增长以及白细胞增殖都有关〔8〕.另外HETEs在平滑肌细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等中也具有此作用〔5〕.

4　AA及其代谢物与疾病

411　AA与脑缺血〔16〕

脑缺血再灌流后,Ca2+大量进入细胞内,激活磷脂酶A2和C,使膜磷脂降解,生成AA,后者转化为PGI2,PGI2在血栓素合成酶作用下形成TXA2,结果TXA2和PGI2失衡,引起血小板粘附、聚集、阻塞血管,同时血管痉挛,侧支循环血流量降低,脑组织损伤加重.细胞内Na+贮留,细胞膜系统被破坏,因而缺血再灌流后脑组织含水量增加,引起脑水肿.在TXA2生成过程中,生成大量自由基,自由基又进一步激活磷脂酶A2,同时破坏细胞膜系统,形成恶性循环.

412　AA与皮肤病〔17〕

AA在许多皮肤病的病理生理过程中起重要作用.如在银屑病、痤疮、荨麻疹、掌　脓疱病及接触性皮炎、异位性皮炎中,AA及其衍生物（尤其是LTs都发挥着重要的作用.这提示人们,干预AA代谢的物质对皮肤病具有极大的治疗潜能.413　AA与糖尿病肾病的关系

李耀等人〔18〕发现糖尿病患者血浆中的TXB2明显升高,62k2PGF1α明显降低.同时他们还发现糖尿病肾病患者的肾小球滤过率（GFR显著升高,动物试验证实,早期糖尿病鼠的肾脏和肾单位的GFR较正常鼠增加40%.这种早期高滤状态可能与肾小球产生的具有舒张性的PGE2及PGI2增多有关.研究发现,高血糖时Δ25与Δ26去饱和酶活性降低,导致AA增加,刺激TXA2合成增加,血浆TXB2升高,这是构成糖尿病肾病的重要因素之一.

414　AA与呼吸道疾病的关系〔12〕

研究发现白三烯能诱发哮喘,并能引起新生儿持续性肺动脉高压的症状,如肺血管收缩、支气管收缩、肺顺应性下降、肺水肿等.LTC4和LTD4能促进血浆外渗,并会收缩血管、降低冠脉血流,加重缺血缺氧,加剧心绞痛与心肌梗塞.LTB4不仅是血管通透性介质,也是痛风病人炎症介质,有报道在类风湿性关节炎患者的膝关节滑液内LTB4浓度较非炎症关节病患者显著增高〔12〕.另外,PGs还有抗癌活性.在日本,癌症研究的一分支就是以PGD2（PGJ2的抗癌效果为基础,寻求

77

1期袁成凌等:

PGs系列的抗癌剂〔8〕.

参　考　文　献

2　王文生.离子注入AA产生菌菌种改良及应用研究:

〔硕士学位论文〕.合肥:

中科院等离子体研究所,1997

3　戴传超,袁生.单细胞油———一类有待开发的微生物产品.生物技术,1995,5（6:

44~46

6　MorrowJD,HarisTM,RobertsIILJ.Noncyclooxyge2　　naseoxidativeformationofaseriesofnovelprostaglandins:

Analyticalramificationformeasurementofeicosanoids.AnalBiochem,1990,184:

1~10

7　PiomelliD,VolterraA,SiegelbaumSA,etal.Lipoxyge2nasemetabolitesofarachidonicacidassecondmessen2

gersforpresynapticinhibitionofaplysiasensorycells.

Nature,1987,328:

38~43

9　BlissTVP,DouglasRM,ErringtonML,etal.Correla2tionbetweenlong2termpotentiatinandreleaseofen2dogenousaminoacidsfromdentategyrusofaesthetizedrats.JPhysiol,1986,377:

391~408

11　MongS,Chi2RossoG,Miller