难治性血液病专题第12章 难治性慢性淋巴细胞白血病Word格式.docx

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研究发现，CLL是一种异质性较强的疾病，患者的病程相差很大，由数月至数十年不等。

研究结果已经显示，CLL患者发病的分子基础存在很大差异，其中是否存在免疫球蛋白重链基因突变是决定疾病预后的最关键的独立因素。

染色体变化造成一些重要基因的缺失，如11q-（ATM）和17p-（p53）等，也与疾病预后密切相关。

患者即使疾病临床分期相同，但是由于其疾病的分子基础不同，决定了他们的疾病进程可能存在差异。

因此，目前认为，尽管既往所应用的疾病临床分期系统，如Rai和Binet分期在临床上有重要的应用价值，但还应该结合细胞遗传学和分子生物学的检查结果，并且这些检测结果的预后意义更加重要。

然而，细胞遗传学和分子生物学检测过程比较复杂，实验要求高，部分实验结果在各实验室间存在差异，普遍开展也受到实验条件的限制。

目前，选择特异性强、敏感性高和与判断疾病预后意义重要的分子指标正成为研究的热点，以区别患者发病的分子基础差异，指导疾病治疗，改善预后。

二、临床表现及辅助检查

（一）临床表现

临床表现常无特异性，往往在体检时发现外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大或脾肿大。

患者可有疲乏感，部分患者表现为感染，如肺部感染，其中，以细菌性感染常见。

淋巴结肿大和脾肿大是最常见的临床体征。

以颈部和锁骨上淋巴结受累较多见，腋窝和腹股沟淋巴结其次。

脾肿大常轻至中度。

患者可表现轻度肝肿大，但胸骨压痛较少见。

其他少见表现包括扁桃体肿大，肠系膜或腹腔后淋巴结肿大导致的腹部肿块及皮肤浸润。

患者还可表现为肺门淋巴结肿大或纵隔增宽。

少数情况下，可浸润重要器官，导致器官功能异常或衰竭。

患者可出现自身免疫性疾病的临床症状和实验室异常，主要局限在血液系统，如表现为自身免疫性溶血性贫血，或出现针对自身血小板和中性粒细胞的自身抗体，部分患者还可发生纯红再障。

慢淋终末期可发生变异，有三种类型：

①幼淋变或混合慢淋／幼淋细胞变，见于10％患者，其特点为幼淋细胞绝对计数＞15x109/L，脾明显肿大，小鼠红细胞玫瑰花结形成＜30%，表面膜免疫球蛋白强阳性；

②Richter变,患者骤然发热及腹痛，伴发中枢神经系统症状，淋巴结、肝脾迅速肿大，骨髓及淋巴结中发现大淋巴-组织细胞，病理示弥漫性组织细胞性淋巴瘤，病程进展快，多在6个月内死亡；

③急淋变，甚罕见，免疫标记显示来自同一B细胞株，原始细胞表达表面膜免疫球蛋白、CD19、CyCD22、末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）。

（二）辅助检查

1．血象

CLL最突出的变化是白细胞增多，分类以成熟的小淋巴细胞为主。

如CLL确诊时或临床发病过程中，出现幼淋样细胞增多，通常提示疾病的进展。

在疾病诊断时，不一定出现贫血和血小板减少。

2．骨髓象

增生活跃至极度活跃，以成熟淋巴细胞增生明显，占30％以上，原、幼稚淋巴细胞＜10％。

红系、粒系相对减少，巨核细胞正常或减少。

3．淋巴结活检

淋巴结累及时表现为肿瘤性小淋巴细胞弥漫浸润，其间散在分布一些由幼淋巴细胞和副免疫母细胞组成的界限不清的区域，称为假滤泡结构或增殖中心。

肿瘤性小淋巴细胞比正常小淋巴细胞稍大，核圆或稍不规则，染色质凝块状，偶见单个小核仁。

少数病例小淋巴细胞的核不规则，易与套细胞淋巴瘤混淆。

有些病例瘤细胞有浆细胞样分化，cIgM+。

4，．免疫表型检测

免疫表型对淋巴细胞计数<

5x109/L病例的诊断、排除反应性淋巴细胞增多症，以及排除其它B或T淋巴增生性疾病具有特殊价值。

2004年5月，英国血液学标准委员会和英国慢性淋巴细胞白血病研究工作组发表了CLL的诊疗指南，推荐应用一系列单克隆抗体对CLL做出诊断，并建立诊断积分系统（见表1）。

采用该积分系统，92%病例积分4~5分，6%病例积分3分，2%病例积分1或2分，所有B细胞淋巴瘤病例积分1~2分。

该诊断积分系统已为多数学者所接受。

表1慢性淋巴细胞白血病诊断积分系统

积分值

标记10

SmIg弱强

CD5阳阴

CD23阳阴

FMC7阴阳

CD22/CD79b弱强

CLL积分通常﹥3，其他B淋巴细胞淋巴瘤积分通常﹤3

二、诊断和鉴别诊断

（一）诊断

本病诊断需结合临床和实验室检查，主要依据外周血淋巴细胞增多、特征性淋巴细胞形态学以及免疫表型检测。

诊断本病淋巴细胞绝对值需﹥5x109/L。

淋巴细胞计数介于3~5x109/L，形态学为成熟小淋巴细胞者，应进行免疫表型检测或密切随访。

骨髓和淋巴结活检可见大量小淋巴细胞浸润。

应用单克隆抗体检测，并按照结果做出诊断积分（见表1）。

（二）鉴别诊断

当细胞形态学表现不典型，尤其是淋巴细胞计数<

5x109/L时，需要与其他疾病相鉴别，如感染性疾病和其他小B淋巴细胞恶性肿瘤。

1．感染性疾病：

在结核和病毒感染性疾病中，可出现短暂的轻至中度淋巴细胞增生。

但这些疾病一般多见于儿童和成人，老年发病相对较少，其临床特征和细胞形态学特征与CLL有明显差异，同时极度淋巴细胞增生也较少见。

2．其他B细胞恶性肿瘤：

主要是与其他一些小B淋巴细胞恶性肿瘤相鉴别，如B幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤和毛细胞白血病等。

由于这些细胞在形态学方面表现比较相似，单靠形态学检查往往难以鉴别，需要联合其他检查手段，以明确诊断，细胞免疫表型检测在这些疾病的鉴别诊断中具有重要的作用（表2）。

对CLL/SLL与套细胞淋巴瘤（MCL）进行鉴别非常重要，它们都是CD5+的B细胞肿瘤；

重要的鉴别点是免疫表型测定细胞周期蛋白D1（cyclinD1）或应用FISH检测t（11;

14）。

MCL者cyclinD1（+）和bcl-2（+），并能检测到t（11;

而CLL/SLL者均阴性。

（三）临床分期

CLL临床常用的分期标准包括Rai和Binet分期（表3和表4）。

一般认为，处于Rai0或BinetA者，为疾病早期患者，生存期约大于10年；

处于RaiI/II或BinetB者，为疾病中期患者，生存期约5-7年；

处于RaiIII/IV或BinetC者，为疾病晚期患者，生存期约1-3年。

随着患者随访时间的延长和临床经验的积累，发现许多即使处于疾病同一分期阶段的患者，在疾病进展、治疗反应和生存等方面存在显著的差异，因此认为，对患者进行进一步的危险性分层对指导治疗和判断疾病预后有重要意义。

（四）危险性分层

细胞免疫学和遗传学与分子生物学研究进展对CLL的治疗起了重要的指导作用，根据相关的监测结果，可以将患者进行疾病危险性分层，从而确定患者的治疗方案和判断疾病预后。

患者的疾病危险性分层可以从以下几方面分析：

（1）患者的临床特征，如年龄、性别和身体一般状况；

（2）能够反映肿瘤负荷和疾病活动程度的指标，如淋巴细胞计数、血清乳酸脱氢酶、骨髓浸润程度和淋巴细胞倍增时间；

（3）血清指标：

可溶性CD23，β2微球蛋白和胸腺嘧啶激酶（TK）；

（4）肿瘤细胞遗传学标记：

染色体异常，重要基因改变（如p53和ATM），免疫球蛋白重链基因突变状态，肿瘤细胞CD38、ZAP70和LPL等抗原表达等。

免疫球蛋白重链（VH）基因突变状态是决定疾病预后最重要的一个独立的预后因子。

近来的研究表明，根据IgV基因突变状态可将CLL分为两类，一类来自naiveB淋巴细胞，不具有IgV基因突变；

另一类来自记忆B淋巴细胞，具有IgV基因体细胞的高度突变。

无IgV基因突变的CLL临床预后较差。

德国CLL研究组用F1SH法分析了325例CLL患者的基因组异常。

结果发现，基因组异常总阳性率为82％，最常见的为13q缺失（55％），其次为11q缺失（18％）、12q三体（16％）和17p缺失（7％）。

他们按核型将CLL分为5类，即17p缺失、11q缺失、12q三体、正常核型和13q缺失，其中位生存期分别为32个月、79个月、114个月、111个月和133个月。

5组病人的疾病进展有显著差异，无治疗间期中位数分别为9个月、13个月、33个月、49个月和92个月。

另外发现，上述5种细胞遗传学类别临床表现也不同，例如，有17p缺失或11q缺失的CLL病人，病情比其它三类病人严重，更易出现脾大、纵隔淋巴结和腹腔淋巴结肿大、较广泛的外周浅表淋巴结肿大，并且有B症状者较多。

多变量分析确定了6个重要的预测因素，分别为17p缺失、11q缺失、年龄、Rai分级、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平和淋巴细胞计数。

报道提示，CD38和ZAP70表达与VH突变状态有相关性，该两指标的过度表达是疾病预后不良的指标，因此，有研究者提出，该两抗原的检测能够取代复杂的VH突变状态的检查。

但是，对于肿瘤细胞CD38和ZAP70表达的检测意义目前尚存争议。

有报道显示，CD38和ZAP70高表达常发生在有VH基因突变者。

但也有报道的结果与其不一致，并且，CD38和ZAP70两者在表达上有时也缺乏一致性，实验室间测定结果存在差异。

另外，在检测结果阴性或阳性的界定标准上也存在问题。

因此，将CD38和ZAP70的检测结果作为临床上判断疾病预后的常规检测指标尚待进一步研究。

单因素分析统计结果显示，下列指标出现提示疾病无进展生存时间短：

TK、LDH和β2-MG增高，淋巴结肿大，淋巴细胞绝对计数增高，不良基因改变（11q-,17p-,+12q）以及VH基因无突变。

如果对上述因素进行综合，多因素分析结果显示，TK,LDH,不良基因改变（11q-,17p-,+12q）以及VH基因无突变是疾病高危因素。

采用基因分析的疾病危险分层系统与疾病的临床分期间没有必然的相关性，即处于Rai或Binet分期早期的患者也可能是疾病高危者，不应该采取观察和等待的策略，而应需要采取积极的治疗措施，以提高治疗有效率，延长患者生存时间。

三、治疗

（一）治疗原则

CLL患者病程相差极大，从数月到数十年不等。

随着细胞免疫学、细胞遗传学和分子生物学研究的进展，现在已经明确，CLL是一组异质性较强的疾病。

70-80年代，CLL治疗手段有限，以烷化剂药物治疗为主。

临床试验结果显示，处于疾病早期患者接受药物治疗，患者获益不多。

因此，当时普遍认为，若处于CLL疾病早期，可接受“观望”治疗，药物治疗则在疾病进展期进行。

近年来，随着新的检测手段、治疗手段和治疗药物的出现，CLL的治疗观念发生了变化，CLL患者的生存获得较大的改观。

目前认为，应该根据患者危险性分层，区别患者所处不同疾病状态，给予相应的治疗。

对处于Rai分期早期，且不伴有不良预后因素者，过早治疗不但不能使患者受益，而且可能给患者带