安立泽沙格列汀片使用说明Word文档格式.docx

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过敏反应：

沙格列汀不可用于对二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂存在严重过敏反应的患者。

皮肤疾病：

有报告在猴子的非临床毒理学试验中发现，猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤（参见药理毒理学）。

尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高，但糖尿病并发皮损的患者使用沙格列汀的临床经验有限。

上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹，因此皮疹也被列为沙格列汀的不良反应之一（参见不良反应）。

在糖尿病患者的日常管理中，建议观察皮肤是否存在水泡，皮疹和溃疡。

心力衰竭：

在纽约心功能分级（NYHA）为I-II的患者中的临床经验有限，对NYHA为III-IV的患者使用沙格列汀的情况没有临床经验。

免疫功能低下患者：

沙格列汀临床试验并未对接受器官移植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。

因此，尚未获得沙格列汀在此类患者中的有效性和安全性。

乳糖：

本品含有乳糖一水合物。

罕见的半乳糖不耐受遗传疾病，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。

与已知会引起低血糖的药物合用：

胰岛素促泌剂（如磺脲类）会引起低血糖。

因此，与沙格列汀合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。

大血管风险终点事件研究：

目前尚无结论性的临床研究证明沙格列汀或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。

【不良反应】临床试验：

由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的发生率不能直接与另一个药物临床试验中的发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的发生率。

单药治疗和联合治疗：

在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予患者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰剂。

此外，还进行了3项为期24周、安慰剂对照、联合治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类（TZD）药物（吡格列酮或罗格列酮）和格列本脲，将患者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰剂联合治疗组。

在其中1项单药治疗试验和1项二甲双胍联合治疗的试验中，还包括沙格列汀10mg剂量组。

对2项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24周的数据（包括因高血糖需要接受补救治疗的患者）进行汇总分析，结果显示在2.5mg和5mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似（分别为72.0%、72.2%与70.6%）。

由于不良事件而中止治疗的患者比例分别为：

2.5mg组为2.2%、5mg组为3.3%、安慰剂组为1.8%。

导致提前中止治疗最常见不良事件（2.5mg治疗组至少报告2例，或5mg治疗组至少报告2例）包括淋巴细胞减少（2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1%、0.5%与0%）、皮疹（2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.2%、0.3%与0.3%）、血肌酐升高（2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.3%、0%与0%）、血磷酸肌酸激酶升高（2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1%、0.2%与0%）。

汇总分析报告中，沙格列汀5mg治疗后最常见（发生率≥5%，且高于安慰剂）的（不考虑研究者评估的因果关系）列于表1。

5项安慰剂对照试验，其中包括2项沙格列汀单药治疗试验以及1项沙格列汀联合二甲双胍试验、1项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1项沙格列汀联合格列本脲试验。

表中显示了24周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的患者的数据。

在接受沙格列汀2.5mg治疗的患者中，头痛（6.5%）是唯一的发生率≥5%且高于安慰剂组的。

在汇总分析中，沙格列汀2.5mg或5mg治疗组患者报告的发生率≥2%，且与安慰剂组相比发生率≥1%的不良事件包括：

鼻窦炎（2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为2.9%、2.6%与1.6%）、腹痛（2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为2.4%、1.7%与0.5%）、胃肠炎（2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为1.9%、2.3%与0.9%）和呕吐（2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为2.2%、2.3%与1.3%）。

在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，5mg治疗组的外周性水肿发生率高于安慰剂治疗组（分别为8.1%和4.3%），2.5mg治疗组的外周性水肿发生率为3.1%。

没有因外周性水肿的而中止研究药物治疗的病例。

沙格列汀单药治疗试验中，2.5mg、5mg和安慰剂治疗组的外周性水肿发生率分别为3.6%、2%和3%;

二甲双胍联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为2.1%、2.1%和2.2%;

格列本脲联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为2.4%、1.2%和2.2%。

沙格列汀（2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析）和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。

随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的患者骨折发生率没有增加。

尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。

临床试验中观察到1例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。

该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。

对于应用药物初始治疗的2型糖尿患者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的对应用药物初始治疗的患者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24周的、阳性对照试验中，发生率≥5%的（不考虑研究者评估的因果关系）见于表2。

药物初治疗的患者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后，在（沙格列汀5mg+二甲双胍）治疗组中发生率≥5%，且高于二甲双胍单药治疗组的（不考虑研究者评估的因果关系）低血糖：

低血糖是以所有低血糖的报告为基础的，未要求进行血糖检测以进一步确认。

在沙格列汀联合格列本脲的试验中，沙格列汀2.5mg和5mg组低血糖的总发生率比对照组高（分别为13.3%、14.6%和10.1%），证实性低血糖（即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL）的发生率，分别为2.4%、0.8%和0.7%。

沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀2.5mg、5mg和对照组低血糖报告的发生率分别为4.0%、5.6%和4.1%;

在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀2.5mg组、5mg组、对照组低血糖发生率分别为7.8%、5.8%和5%;

在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，沙格列汀2.5mg、5mg和对照组低血糖发生率分别为4.1%、2.7%和3.8%。

应用药物初始治疗的患者采用沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗后报告低血糖的发生率为3.4%，二甲双胍单药治疗组患者发生率为4.0%。

对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和对照组中过敏相关事件（如荨麻疹和面部浮肿）报告的发生率分别为1.5%、1.5%和0.4%。

发生这些事件的沙格列汀治疗的患者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到患者生命的。

此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的患者由于全身性荨麻疹和面部浮肿而中止治疗。

生命体征：

沙格列汀治疗的患者中未观察到有临床意义的生命体征变化。

实验室检查：

淋巴细胞绝对计数：

在接受沙格列汀治疗的患者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。

对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/mL，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/mL。

同样的结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。

沙格列汀2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。

沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/mL的患者比例分别为0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。

虽然有些患者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。

淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的。

与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。

当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必需测定淋巴细胞计数。

沙格列汀对携带异常淋巴细胞（如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞数的影响尚未明确。

血小板：

6项双盲对照的临床安全性和有效性试验结果表明，沙格列汀对血小板数目的影响没有临床意义或不一致。

【禁忌】对药物中任何一种活性物质或辅料过敏的患者。

【适应症】本品用于2型糖尿病。

单药治疗、可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

联合治疗、当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

重要的使用限制、由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

尚未对本品与胰岛素的联合使用进行研究。

【药物相互作用】CYP3A4/5酶诱导剂:

利福平显著降低沙格列汀暴露量，但对其活性代谢产物5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积（AUC）没有影响。

间隔24小时给药，血浆DPP4的活性抑制作用不受利福平影响。

因此，不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。

CYP3A4/5中度抑制剂:

地尔硫卓提高沙格列汀的暴露量。

应用其他中度CYP3A4/5抑制剂（如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。

尽管如此，和中度CYP3A4/5抑制剂合用时，不推荐调整沙格列汀的剂量。

CYP3A4/5强抑制剂:

酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。

应用其他CYP3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。

与CYP3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。

【药理毒理】重复给药毒性：

大鼠经口给予沙格列汀2、20、100mg/kg连续6个月，剂量≥20mg/kg可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症；

雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。

犬经口给予沙格列汀1、5、10mg/kg连续12个月，5、10mg/kg剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞），动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。

1mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物（BMS-510849）的AUC分别为MRHD时的4倍和2倍。

猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg连续3个月，3mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。

上述均为可逆性改变。

0.3mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物AUC为MRHD时的1-3倍。

遗传毒性：

沙格列汀Ames试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。

主要代谢产物BMS-510849Ames试验结果为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠从交配前2周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为4周；

雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持续经口给予沙格列汀2周。

在暴露量（以AUC计）约为人最高推荐剂量5mg（MRHD）的603倍（雄性）和776倍（雌性）时，未见对生育力的影响。

在引起母体毒