依达拉奉工艺规程Word格式.docx
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2.7、执行标准：
《中国药典》2010年版二部。
2.8、产品规格：
原料药
3、原料、中间产品清单及质量标准
3.1、原料清单及质量标准
3.1.1、原料清单
原材料名称
规格
物料代码
苯肼
分析纯
***
乙酰乙酸乙酯
无水乙醇
3.1.2、原料质量标准
3.1.2.1、苯肼质量标准见《苯肼质量标准》，具体内容如下：
标准
项目
标准规定
性状
本品应为无色至微黄色油状液体。
鉴别
供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
含量测定
应不低于99.0%。
注意事项
贮存条件和注意事项：
有效期：
三年。
3.1.2.2、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇质量标准见《物料确认质量标准》，具体内容如下:
检验项目
外包装
必须完整，整洁，封口严密，不得破损。
外标识
标签、批号或生产日期、数量、厂家等文字清晰，不得修改。
生产日期应在5年内。
性状
如不破坏包装完整性，可对其性状进行目检，应符合其外标识上所规定的标准。
3.2、中间产品清单及质量标准
3.2.1、中间产品清单
中间产品名称
产品代码
依达拉奉粗品
3.2.2、中间产品质量标准
见《依达拉奉中间产品质量标准》，具体内容如下
（一）名称：
本品应为微黄色固体。
熔点
127℃-130℃
贮存条件
常温、密闭保存
4、工艺流程
4.1、化学反应过程
4.2、工艺流程图
5、投料量
5.1、合成反应（依达拉奉粗品制备）投料量
原料名称
摩尔质量
投料比
投料量
单位
相对
密度
摩尔比
单倍
多倍
100
1.02
1000（1302）
g（ml）
1.0213
92
1
920（984）
1.0978
46
----
500
5000
ml
0.7893
5.2、精制反应（依达拉奉制备）投料量
156
整批
g
乙醇
6倍固体量
6、生产地点和主要设备
房间名称
洁净级别
男更1
一般区
干燥间1
D级洁净区
女更1
废弃物出口
男更2
模具间
女更2
内包间
缓冲间2
内包存放间
女更3
实验室4
女二更
外包间
男更3
包材管理间
男二更
缓冲间4
洗衣间
缓冲间5
洁具间2
器具清洗间2
6.2、主要设备一览表
设备名称
规格型号
数量
用途
材质
循环水式多用真空泵
SHB
抽滤
塑料外壳
电动搅拌器
---
搅拌反应
金属
真空干燥箱
DZ型
产品干燥
不锈钢
旋转薄膜蒸发器
R2012型
蒸馏溶剂
冷藏柜
SC-219
产品冷藏析晶
7、各工序生产操作过程及工艺条件
7.1、物料交接
7.1.1、操作过程
7.1.1.1、操作人员根据“批生产指令”打印“生产需料单”，从物资库领取所需原料；
7.1.1.2、岗位操作人员与库房管理员共同核对原料品名、批号是否与“生产需料单”相符，数量是否充足；
7.1.1.3、检查“检验报告单”，证明所接收的原料为合格品；
7.1.1.4、核对无误后，将原料移至物料暂存间；
；
7.1.1.5、再次核对无误后按品名、批号、分类存放整齐。
7.1.2、关键控制点
7.1.2.1、所领原料均有“检验报告单”；
7.1.2.2、所领原料品名、批号与生产指令一致，且数量充足。
7.2、依达拉奉粗品的制备
7.2.1、操作过程
7.2.1.1、将本工序投料所用的原料由暂存库移入车间实验室3；
7.2.1.2、在10升三口瓶中依次加入乙酰乙酸乙酯、无水乙醇，开启搅拌，冰盐浴降温至10℃以下。
7.2.1.3、缓慢滴加苯肼，滴加过程中控制反应液温度不超过15℃，1小时（±
10分钟）滴毕。
7.2.1.4、滴加完毕，继续搅拌5（±
1）分钟，搅拌下加热反应液，使之回流10小时（±
30分钟）。
7.2.1.5、回流完毕，将反应液蒸馏。
蒸出3000ml至3800ml体积的无水乙醇，将剩余反应液放置，自然冷却至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜。
7.2.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空［35（±
2）℃/≤-0.09MPa］干燥3小时（±
10分钟），得微黄色固体，即依达拉奉粗品。
7.2.2、关键控制点（及工艺参数的范围）
7.2.2.1、滴加苯肼控制温度不超过15℃，1小时（±
10分钟）滴完；
7.2.2.2、滴加完苯肼后继续搅拌5（±
1）分钟；
7.2.2.3、反应液回流后计时10小时（±
30分钟）；
7.2.2.4、冷藏过夜时间控制不少于12小时；
7.2.2.5、干燥真空度控制在≤-0.09Mpa，温度35（±
2）℃，时间3小时（±
10分钟）。
7.2.3、取样方法说明
7.2.3.1、取样工具：
清洁干燥的取样棒或取样勺，样品盛装容器。
7.2.3.2、取样方法：
依照相应操作规程取样，将样品混匀后，用取样棒或取样勺从容器内取规定量样品，置适宜容器中，封口。
7.2.3.3、验证三批取样量为2g。
之后取样量为0.1g。
7.3、依达拉奉的制备
7.3.1、操作过程
7.3.1.、1在反应瓶内依次加入依达拉奉粗品、5L乙醇溶液（配制乙醇溶液：
量取4750ml无水乙醇、250ml纯化水加入烧杯中，搅拌均匀，得乙醇溶液）加入反应瓶，开启搅拌，水浴加热回流。
7.3.1.2、粗品完全溶解，热过滤，滤液自然放置至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。
7.3.1.3、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空［60（±
2）℃/≤-0.09MPa］干燥1小时（±
得白色结晶固体。
7.3.1.4、将白色结晶固体及6倍固体量的乙醇溶液加入反应瓶，搅拌加热，控温于50（±
5）℃，直至白色结晶固体全部溶解。
7.3.1.5、热过滤乙醇溶液，得滤液。
将滤液倒入瓶内，自然放置至室温，将滤液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。
7.3.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼。
取滤饼摊入盘内，放入真空干燥箱内［60（±
2）℃，≤-0.09Mpa］干燥3小时（±
10分钟），得白色结晶性固体。
7.3.2、关键控制点（及工艺参数的范围）
7.3.1.1、冷藏过夜时间控制不少于8小时；
7.3.1.2、第一次精制时干燥真空为≤-0.09Mpa，温度为40（±
2）℃，时间为0.5小时（±
10分钟）；
7.3.1.3、第二次精制控制水浴温度38（±
5）℃；
7.3.1.4、第二次精制干燥真空度控制在≤-0.09Mpa，温度40（±
2）℃，时间2小时（±
7.3.3、取样方法说明
7.3.3.1、本工序不检测，待包装时再取样。
8、包装操作过程
8.1、内包装操作过程
8.1.1、药用塑料袋称重，复核人独立复核皮重。
8.1.2、将干燥后待包装产品装入药用塑料袋，称重，复核人独立复核产品毛重。
8.1.3、在药用塑料袋中充入定量的氮气，用塑封机封口，使药用塑料袋密封严密。
8.1.4、套一层铝塑袋，用塑封机封口，使铝塑袋密封严密。
从物料口移出洁净区进入外包间，待贴标签。
8.2、外包装操作过程
8.2.1、从洁净区移到外包间后，将标签打好，字迹要清晰、内容要准确。
8.2.2、打好的标签复核批号、生产日期、重量、有效期至等信息，正确无误，贴到包装桶上。
8.2.3、标签贴端正、牢固。
8.3、取样方法说明
8.3.1、取样工具：
清洁、干燥的取样勺、与产品内包装容器材质一致的容器（如塑料袋）盛装。
8.3.2、取样方法：
依照相应操作规程取样，在包装时未封口前随机取样，应覆盖生产前中后的所有样品。
样品混合均匀。
8.3.3、验证三批取样量为一次全检量、留样量、稳定性考察量，样品***。
之后取样量为一次全检量、留样量，样品***。
8.3.4、成品容器上不再贴封签，在已取样的容器外悬挂“已取样”牌。
9、成品的质量标准
标准
项目
本品为白色或类白色结晶性粉末；
无臭。
应为127℃～130℃
（1）应呈正反应。
（2）在242nm的波长处有最大吸收。
（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
检查
酸度
pH值应为4.5～5.5。
溶液的澄清度与颜色
溶液应澄清无色。
苯肼
供试品溶液的色谱图中如有与对照溶液色谱图中苯肼峰保留时间一致的峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（0.0005%）。
有关物质
最大单个杂质应0.1%；
各杂质总和不得大于0.5%。
（国家标准为各杂质总和不得大于1.0%。
）
干燥失重
减失重量不得过0.5%
炽灼残渣
遗留残渣不得过0.1%。
重金属
含重金属不得过百万分之十。
粒度
样品应全部通过60目筛。
（国家标准无此项）
按干燥品计算，含C10H10N2O不得少于99.0%。
10、操作工时与生产周期
10.1、操作工时（即完成单个步骤的时限）
工序名称
操作工时（小时）
合成依达拉奉粗品
合成依达拉奉
10.2、生产周期（即完成整个工艺过程的时限）10天。
11、按生产阶段或时限计算的预期收率范围
11.1、合成依达拉奉粗品收率
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