降脂药的分类及他汀类药物新进展_精品文档优质PPT.ppt
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CompanyLogo高血脂的危害高血脂的危害高血脂的危害高血脂的危害脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和周围血管病等家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎CompanyLogo降血脂药分类降血脂药分类胆酸螯合剂类（树脂类）烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类（贝特类）HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）脂质抗氧化剂（普罗布考）多烯脂肪酸类（鱼油类）天然药物类CompanyLogo树脂类降脂机制：
降脂机制：
阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。
代表药物代表药物烤来烯胺烤来烯胺CompanyLogo烟酸类降脂机制：
抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。
代表药物代表药物烟酸、阿司莫西、烟酸肌醇酯烟酸、阿司莫西、烟酸肌醇酯CompanyLogo贝特类降脂机制：
增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。
代表药物代表药物氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、益多酯、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、益多酯、吉非贝齐、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特吉非贝齐、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特CompanyLogo他汀类降脂机制：
代表药物代表药物洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀CompanyLogo鱼油类降脂机制：
抑制肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。
另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。
这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。
代表药物代表药物多烯康胶丸、脉乐康、鱼油烯康多烯康胶丸、脉乐康、鱼油烯康CompanyLogo脂质抗氧化剂降脂机理：
降脂机理：
降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低。
其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明。
本品对血甘油三酯的影响小。
抗氧化作用：
本品有显著的抗氧化作用，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。
代表药物代表药物普罗布考普罗布考CompanyLogo天然药物类燕燕麦麦片片荞荞麦麦片片山山楂楂丸丸亚亚油油酸酸橡橡胶胶种种子子油油蚕蚕蛹蛹油油月月见见草草油油藻藻酸酸双双酯酯钠钠绞绞股股兰兰总总甙甙片片CompanyLogo他汀类药物新进展第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本药物学家AkiraEndo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。
首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司，其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。
可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。
所以，包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线。
唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀，商品名：
“拜斯亭”。
CompanyLogo代表药物药药物物名名别名别名常常规规剂剂量量洛伐他汀洛伐他汀（lovastatinlovastatin）美降之美降之罗华宁罗华宁洛特洛特洛之特洛之特血脂康血脂康10-80mg/d,10-80mg/d,每晚顿服每晚顿服辛伐他汀辛伐他汀（simvastatinsimvastatin）舒降之舒降之5-80mg5-80mg/d/d,每晚顿服每晚顿服普伐他汀普伐他汀（pravastatinpravastatin）普拉固普拉固美百乐镇美百乐镇10-40mg/d,10-40mg/d,每晚顿服。
每晚顿服。
氟伐他汀氟伐他汀（fluvastatinfluvastatin）来适可来适可20-80mg/d,20-80mg/d,每晚顿服每晚顿服阿托伐他汀阿托伐他汀（atorvastatinatorvastatin）立普妥立普妥10-80mg/d,10-80mg/d,每日一次每日一次瑞舒伐他汀（瑞舒伐他汀（RosuvastatainRosuvastatain）可定可定101040mg/d,40mg/d,每日一次每日一次CompanyLogo结构OHCH3CH3H3CH3COHOSimvastatinSimvastatinH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOPravastatinPravastatinCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOLovastatinLovastatinHH3CHNO*Na+CH3CH3FluvastatinFluvastatinCerivastatinCerivastatinNNHCCH3OCH2CH3AtorvastatinAtorvastatinOCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na+OCH3CH3NO*Ca+OOCompanyLogo他汀药效基团他汀药效基团OONNSNOHOHOOCH3CH3CH3FCH3Ca（3R,5S）亲水的磺酸基团亲水的磺酸基团相对亲脂性相对亲脂性*-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀西立伐他汀西立伐他汀辛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀*logDatpHCompanyLogo药动学特点v广泛首过代谢，生物利用度低广泛首过代谢，生物利用度低v基本上经胆道从粪便中排泄基本上经胆道从粪便中排泄v主要通过主要通过P450酶系代谢酶系代谢v高蛋白结合率高蛋白结合率v药物相互作用广泛药物相互作用广泛CompanyLogo他汀类药物体内处置比较（他汀类药物体内处置比较
（1）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率95%98%98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10）代谢物-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化-氧化3-羟基异构体3、5、6三羟基化合物均无活性羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性CompanyLogo他汀类药物体内处置比较（他汀类药物体内处置比较
（2）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9（75%）CYP3A4（20%）CYP2C8（5%）不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/KCompanyLogo多效性多效性他汀类药物多效性的含义及原理他汀类药物多效性的含义及原理他汀类药物多效性的含义及原理他汀类药物多效性的含义及原理主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于LDL-C的降低所发挥的效应。
目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类的合成。
异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小GTP-结合蛋白，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。
CompanyLogo他汀类药物在肺动脉高压中的应用他汀类药物在肺动脉高压中的应用他汀类药物在肺动脉高压中的应用他汀类药物在肺动脉高压中的应用他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞NO表达的作用，有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中，应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构。
基于此基础，Kao等观察辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效，他们选择了12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人，在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗。
辛伐他汀剂量从20mg/d增至80mg/d，随访13年，结果死亡4例，存活l2例，绝大多数病人疾病进展减缓，预后改善。
辛伐他汀治疗肺动脉高压已初步证实其有益作用，故可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。
CompanyLogo他汀类药物在心力衰竭中的应用他汀类药物在心力衰竭中的应用他汀类药物在心力衰竭中的应用他汀类药物在心力衰竭中的应用充血性心力衰竭（CHF）治疗的基石是阻断神经内分泌失调，而他汀类药物通过抗炎、改善内皮功能、减轻氧化应激与调节神经体液因素等对心力衰竭产生作用。
一系列的研究发现，他汀类药物能够降低CHF的死亡风险，增加生存率。
nVal-HeFT研究的5010例心力衰竭病人中，1602例使用他汀类药物，其中18为非缺血性心力衰竭。
随访第2年时，与未使用者相比，他汀类药物明显降低了病人的死亡率（17.9%VS20.3%，P=0.029）。
nPRAISE研究的回顾性分析显示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭左心室射血分数（LVEF）ULN3倍值）的发生率仅为0.2，而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。
肝毒性多发于用药最初的3个月内，并且通常具有剂量依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。
这种升高的普遍性提示，他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论尚不可定论尚不可定论尚不可定论Company
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