药理学44抗恶性肿瘤药物_精品文档PPT课件下载推荐.ppt

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（三）根据药物作用的周期或时相特异性1、周期非特异性药物、周期非特异性药物对增殖细胞群中各期细胞有杀灭作对增殖细胞群中各期细胞有杀灭作用，没有选择性。

此类药物作用较强，用，没有选择性。

此类药物作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞能迅速杀死肿瘤细胞.2、周期特异性药物、周期特异性药物有选择性，仅对增殖细胞群增殖周期有选择性，仅对增殖细胞群增殖周期的某一期有较强的作用。

此类药物作用的某一期有较强的作用。

此类药物作用较弱，要一定时间才能发挥杀伤作用较弱，要一定时间才能发挥杀伤作用.二、抗肿瘤药的药理作用机制二、抗肿瘤药的药理作用机制

（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制

（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制根据肿瘤细胞生长繁殖的特点，可将其分为根据肿瘤细胞生长繁殖的特点，可将其分为两类：

两类：

1、增殖细胞群、增殖细胞群2、非增殖细胞群、非增殖细胞群1、增殖细胞群、增殖细胞群指增殖周期细胞，能不断按指数分指增殖周期细胞，能不断按指数分裂繁殖。

这部分细胞在肿瘤全细胞群裂繁殖。

这部分细胞在肿瘤全细胞群中的比率，称为生长比率（中的比率，称为生长比率（GF）。

）。

2、非增殖细胞群、非增殖细胞群静止期（静止期（G0期）细胞期）细胞此类细胞只是暂时停止增殖，处于静止状此类细胞只是暂时停止增殖，处于静止状态，但仍有增殖能力。

当肿瘤的生长需要态，但仍有增殖能力。

当肿瘤的生长需要或受到内外因素的影响，如大量肿瘤细胞或受到内外因素的影响，如大量肿瘤细胞受损或被药物杀灭后，此类细胞进入细胞受损或被药物杀灭后，此类细胞进入细胞增殖周期予以补充，增殖周期予以补充，成为增殖细胞。

这类成为增殖细胞。

这类细胞是肿瘤复发的根源细胞是肿瘤复发的根源.生化代谢不活跃，生化代谢不活跃，对药物不敏感。

对药物不敏感。

增殖周期中的细胞分期增殖周期中的细胞分期增殖细胞群生长繁殖过程中，发生一系增殖细胞群生长繁殖过程中，发生一系列的列的生物学和生物化学的变化生物学和生物化学的变化。

按细胞内。

按细胞内DNA含量的变化，可将增殖细胞群细胞的含量的变化，可将增殖细胞群细胞的生长繁殖分为四个期（细胞周期）生长繁殖分为四个期（细胞周期）:

1.G1期（期（DNA合成前期）合成前期）2.S期（期（DNA合成期）合成期）3.G2期（期（DNA合成后期或丝状分裂准备期）合成后期或丝状分裂准备期）4.M期（丝状分裂期）期（丝状分裂期）细胞增殖周期及药物影响时相细胞增殖周期及药物影响时相在肿瘤细胞增殖周期中，核心在肿瘤细胞增殖周期中，核心的问题是的问题是DNA的复制和细胞分裂。

的复制和细胞分裂。

凡影响凡影响DNA合成的药物可抑制处合成的药物可抑制处于于S期的细胞，而影响期的细胞，而影响RNA和蛋和蛋白质合成的药物也影响细胞的增白质合成的药物也影响细胞的增殖殖.

（二）抗肿瘤作用的生化机制1、干扰核酸生物合成二氢叶酸还原没抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂嘌呤核苷酸互变抑制剂核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂2、直接影响DNA结构和功能3、干扰转录过程和阻止RNA合成4、干扰蛋白质合成与功能5、影响激素平衡抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制三、耐药性机制三、耐药性机制多药耐药性机制：

多药耐药性机制：

肿瘤细胞内活性药物减少；

药物作用的受体或靶酶的改变；

替代代谢途径的增加；

肿瘤细胞肿瘤细胞DNA修复增加。

修复增加。

原因：

多药耐药性基因多药耐药性基因mdrl过度表达过度表达P-糖蛋白（药物外排泵）；

多药抗性相关糖蛋白（药物外排泵）；

多药抗性相关蛋白的表达等。

蛋白的表达等。

第二节第二节常用抗肿瘤药常用抗肿瘤药

（一）影响核酸合成的药物

（一）影响核酸合成的药物（抗代谢药）（抗代谢药）这类药物化学结构与机体的代谢物如叶这类药物化学结构与机体的代谢物如叶酸、嘌呤、嘧啶等结构相似。

因此能与酸、嘌呤、嘧啶等结构相似。

因此能与有关的代谢物质发生特异性的拮抗作用，有关的代谢物质发生特异性的拮抗作用，干扰核酸，尤其是干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，使的生物合成，使肿瘤不能进行分裂，最后导致细胞死亡肿瘤不能进行分裂，最后导致细胞死亡。

是一类周期特异性药物。

目前较常用的药物有：

1.抑制二氢叶酸还原酶的药抑制二氢叶酸还原酶的药甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）2.阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-MP）3.阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）4.抑制核苷酸还原酶的药抑制核苷酸还原酶的药羟基脲羟基脲5.抑制抑制DNA多聚酶的药多聚酶的药阿糖胞苷阿糖胞苷几种抗代谢药阻遏几种抗代谢药阻遏DNA合成的作用环节合成的作用环节

（一）

（一）FH2还原酶抑制剂还原酶抑制剂甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexateMTX）

【药理作用药理作用】MTX结构与叶酸相似，为叶酸拮结构与叶酸相似，为叶酸拮抗剂，即抗剂，即FH2还原酶抑制剂。

还原酶抑制剂。

合成酶合成酶还原酶还原酶叶酸叶酸FH2FH4FH4是合成嘌呤、嘧啶的一碳单位转移酶的辅酶。

是合成嘌呤、嘧啶的一碳单位转移酶的辅酶。

FH4产生不足，产生不足，dTMP合成受阻，合成受阻，DNA合成障碍，合成障碍，抑制肿瘤细胞增殖。

抑制肿瘤细胞增殖。

【临床应用临床应用】

（1）儿童急性白血病）儿童急性白血病；

（；

（2）绒毛）绒毛膜上皮癌等。

膜上皮癌等。

【不良反应不良反应】MTX对骨髓毒性较大，表对骨髓毒性较大，表现为现为WBC、PLT以至全血象下降。

为减以至全血象下降。

为减轻这一毒性作用，有人主张先用大量轻这一毒性作用，有人主张先用大量MTX，一定时间后再用甲酰一定时间后再用甲酰FH4制剂作制剂作为为“救援剂救援剂”，以保护正常细胞、减少，以保护正常细胞、减少毒性。

毒性。

甲酰甲酰FH4能拮抗能拮抗MTX的治疗作用的治疗作用和毒性反应和毒性反应。

磺胺药和阿司匹林能使已与血浆蛋磺胺药和阿司匹林能使已与血浆蛋白结合的白结合的MTX游离，加重毒性，合用时游离，加重毒性，合用时须注意。

须注意。

（二）胸苷合成酶抑制药

（二）胸苷合成酶抑制药5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）5-FU是尿嘧啶的衍化物，为抗嘧啶药是尿嘧啶的衍化物，为抗嘧啶药本药抗瘤谱广，对多种肿瘤有效，尤本药抗瘤谱广，对多种肿瘤有效，尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。

用其是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。

用5-FU后，有后，有5%患者，可出现小脑性共济患者，可出现小脑性共济失调。

失调。

作用原理：

（1）5-FU5F-dUMPdTMPasedUMPdTMP5-FU在细胞内转变成在细胞内转变成5-氟尿嘧啶脱氧核氟尿嘧啶脱氧核苷酸（苷酸（5F-dUMP），它），它抑制脱氧胸苷酸抑制脱氧胸苷酸合成酶（合成酶（dTMPase），），使脱氧尿苷酸使脱氧尿苷酸（dUMP）不能甲基化变为脱氧胸苷酸不能甲基化变为脱氧胸苷酸（dTMP），），影响影响DNA合成。

合成。

（2）5-FU在体内还可转化为在体内还可转化为5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶核苷（核苷（5-FUR），），掺入掺入RNA中，干扰蛋中，干扰蛋白质合成。

白质合成。

（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂6-巯嘌呤巯嘌呤（乐疾宁乐疾宁）（6-MP）

【药理作用药理作用】6-MP在体内先经酶催化，变在体内先经酶催化，变成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍DNA合成，合成，使肿瘤细胞不能增殖。

使肿瘤细胞不能增殖。

【临床应用临床应用】儿童急性淋巴细胞性白血病。

儿童急性淋巴细胞性白血病。

【不良反应不良反应】胃肠反应及骨髓抑制较多见。

胃肠反应及骨髓抑制较多见。

（五）（五）DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）

【药理作用】【药理作用】

（1）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，抑制三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而多聚酶的活性而影响影响DNA合成。

（2）干扰）干扰DNA复制。

复制。

属周期特异性药物，属周期特异性药物，S期细胞对其期细胞对其较敏感较敏感。

（四）核苷酸还原酶抑制药（四）核苷酸还原酶抑制药羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide,HU）

【药理作用药理作用】抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶，阻止，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，抑制胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，抑制DNA合成。

选择性作用于选择性作用于S期细胞。

期细胞。

【临床应用临床应用】慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。

慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。

【不良反应不良反应】抑制骨髓等。

抑制骨髓等。

二、影响二、影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物这类药物较多，包括烷化剂、抗癌抗生素、这类药物较多，包括烷化剂、抗癌抗生素、铂类配合物等。

铂类配合物等。

（一）烷化剂一）烷化剂是是一类化学性质活泼的化合物。

其烷化一类化学性质活泼的化合物。

其烷化基团与细胞中基团与细胞中DNA或蛋白质分子中的重要或蛋白质分子中的重要基团起烷化反应（如氨基、巯基、羟基、基团起烷化反应（如氨基、巯基、羟基、羧基等），使羧基等），使DNA链断裂，或使复制时碱链断裂，或使复制时碱基配对错码，破坏基配对错码，破坏DNA的结构和功能。

属的结构和功能。

属周期非特异性药物。

周期非特异性药物。

氮芥（氮芥（chlormethine）来源于第二次世界大战希特勒使用的来源于第二次世界大战希特勒使用的化学毒气化学毒气芥子气。

研究发现芥子气有芥子气。

研究发现芥子气有明显的生物活性，在此基础上合成了世界明显的生物活性，在此基础上合成了世界上第一个具有抗癌作用的生物烷化剂上第一个具有抗癌作用的生物烷化剂氮芥氮芥。

氮芥的氮芥的基本化学结构：

基本化学结构：

CH2-CH2-ClR-N（氯乙胺基）氯乙胺基）CH2-CH2-Cl在烷化反应之前，这一功能基团先分子在烷化反应之前，这一功能基团先分子内成环，形成乙撑亚胺离子和氯离子。

内成环，形成乙撑亚胺离子和氯离子。

CH2R-N+CH2+Cl-CH2CH2Cl成环后活性增加，使成环后活性增加，使DNA烷化，产生烷化，产生抗肿瘤作用。

但选择性不高，产生严重毒抗肿瘤作用。

但选择性不高，产生严重毒性作用，现已不用。

性作用，现已不用。

药理作用：

1、体外无活性，对组织培养液中的、体外无活性，对组织培养液中的肿瘤细胞无作用。

肿瘤细胞无作用。

2、抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤疗效显、抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、卵巢癌、乳腺癌等有效性白血病、卵巢癌、乳腺癌等有效。

环磷酰胺（环磷酰胺（Endoxan）作用机制：

作用机制：

肝微粒体酶作用下肝微粒体酶