第2章镇静催眠药和抗精神失常PPT文档格式.ppt

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镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑l镇静药镇静药:

使服用者处于安静或思睡状使服用者处于安静或思睡状态的药物。

态的药物。

l催眠药催眠药:

引起类似正常睡眠状态的药物。

1998年有年有2160万美国人患有失眠，万美国人患有失眠，在欧洲和日本为在欧洲和日本为3070万万目前，我国的失眠人数已达目前，我国的失眠人数已达120140万，发病万，发病率为率为10%20%。

特点：

不同剂量产生不同作用特点：

不同剂量产生不同作用小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡苯巴比妥苯巴比妥镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡睡前服前服术前术前1/2-11/2-1小时小时自自自自2001200120012001起，起，起，起，法国法国法国法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症.苯巴比妥用于癫痫的疗效苯巴比妥用于癫痫的疗效苯巴比妥用于癫痫的疗效苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议无争议无争议无争议,但含苯巴比妥产品不再用于诸但含苯巴比妥产品不再用于诸但含苯巴比妥产品不再用于诸但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。

如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。

镇静催眠药的分类：

镇静镇静-催眠催眠巴比妥类：

巴比妥类：

异戊巴比妥、苯巴比妥异戊巴比妥、苯巴比妥异戊巴比妥、苯巴比妥异戊巴比妥、苯巴比妥其其其其它它它它醛类：

水合氯醛醛类：

水合氯醛氨基甲酸酯类：

甲丙氨酯氨基甲酸酯类：

甲丙氨酯喹唑酮类：

甲喹酮喹唑酮类：

甲喹酮吡咯酮类：

佐匹克隆吡咯酮类：

佐匹克隆咪唑并吡唑类：

唑吡坦咪唑并吡唑类：

唑吡坦苯二氮卓类：

苯二氮卓类：

地西泮（安定）地西泮（安定）地西泮（安定）地西泮（安定）按化学按化学结构结构分为三类分为三类2.1.12.1.1苯二氮苯二氮卓卓类药物类药物2.1.1.2构构效关系效关系2.1.1.3体内代谢体内代谢2.1.1.4化化学性质学性质2.1.1.5代代表药物表药物2.1.1.1发发展展苯二氮苯二氮苯二氮苯二氮卓卓卓卓类药物类药物类药物类药物为近为近5050年多来发展起来的年多来发展起来的一类一类镇静、催眠、抗焦虑药镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。

肌肉松弛、抗惊厥作用。

2.1.1.12.1.1.1苯二氮苯二氮卓卓类药物的发展类药物的发展由于其具有由于其具有较好的较好的抗焦虑抗焦虑和和镇静催眠镇静催眠作用，作用，且安全范围大，且安全范围大，毒副作用小，目前已取代其它毒副作用小，目前已取代其它药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物首选药物。

根据病因学分析统计，大约根据病因学分析统计，大约80%80%的失眠患者都是由焦虑所引的失眠患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失起的，本类药物对焦虑所致的失眠症具有眠症具有特殊的治疗价值特殊的治疗价值。

进一步研究，发现氯氮卓分子中的进一步研究，发现氯氮卓分子中的脒脒基及氮上的氧基及氮上的氧并非生理活性所必需的并非生理活性所必需的。

于。

于是制得同型物地西泮（是制得同型物地西泮（DiazepamDiazepam,安定）。

安定）。

Diazepam氯氮卓氯氮卓地西泮地西泮的作用较氯氮的作用较氯氮卓卓强，不仅能强，不仅能治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠，治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好药物。

现也是控制癫痫持续状态的较好药物。

现已广泛用作已广泛用作催眠药催眠药。

2.1.1.2构效关系构效关系地西泮地西泮结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环骈结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮卓类母核合的苯二氮卓类母核A环为苯环环为苯环当苯环被其它芳杂环如当苯环被其它芳杂环如当苯环被其它芳杂环如当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍噻吩、吡啶等取代，仍噻吩、吡啶等取代，仍噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。

有较好的生理活性。

CC77位引入吸电子基能位引入吸电子基能位引入吸电子基能位引入吸电子基能增强生理活性增强生理活性增强生理活性增强生理活性BB环：

具有七元亚胺环：

具有七元亚胺-内酰胺的环是产生药内酰胺的环是产生药理作用的基本结构理作用的基本结构在在在在11位位位位NN上引入甲基可增强上引入甲基可增强上引入甲基可增强上引入甲基可增强活性；

若此甲基被代谢脱活性；

若此甲基被代谢脱去仍保留活性去仍保留活性去仍保留活性去仍保留活性22位羰基氧若用二氢原子位羰基氧若用二氢原子位羰基氧若用二氢原子位羰基氧若用二氢原子或一个或一个或一个或一个SS原子取代，则活原子取代，则活原子取代，则活原子取代，则活性有所下降性有所下降性有所下降性有所下降CC33位的一个位的一个位的一个位的一个HHHH原子可被原子可被原子可被原子可被-OHOH取代，虽活性稍有下降，取代，虽活性稍有下降，取代，虽活性稍有下降，取代，虽活性稍有下降，但毒性很低但毒性很低但毒性很低但毒性很低44，5-5-位双键饱和可导致活位双键饱和可导致活位双键饱和可导致活位双键饱和可导致活性降低。

但骈入四氢性降低。

但骈入四氢恶恶恶恶唑环，唑环，唑环，唑环，镇静作用加强，具有抗抑郁镇静作用加强，具有抗抑郁镇静作用加强，具有抗抑郁镇静作用加强，具有抗抑郁作用作用作用作用CC55-苯基上的苯基上的苯基上的苯基上的22位引入吸电子基位引入吸电子基位引入吸电子基位引入吸电子基团团团团（ClClFBrNOFBrNO22CFCF33HH）可增强活性可增强活性可增强活性可增强活性在在在在1,21,2位及位及位及位及4,54,5位并位并位并位并入杂环可增强活性入杂环可增强活性入杂环可增强活性入杂环可增强活性BB环环环环11，22位的酰胺键和位的酰胺键和位的酰胺键和位的酰胺键和44，55位的亚胺键在酸性条件下位的亚胺键在酸性条件下位的亚胺键在酸性条件下位的亚胺键在酸性条件下都可以发生水解开环反应都可以发生水解开环反应都可以发生水解开环反应都可以发生水解开环反应三唑仑三唑仑TriazolamTriazolam水解反应几乎都在水解反应几乎都在44，55位位上进行上进行增强药物生理活性增强药物生理活性增强药物生理活性增强药物生理活性在在11，22位骈入位骈入三唑环三唑环增加了药物的增加了药物的稳定性稳定性增加了药物增加了药物与受体的亲和力与受体的亲和力三唑仑三唑仑按一类麻醉药管理按一类麻醉药管理【三唑仑三唑仑】

（Triazolam）（）（别名别名迷昏药迷昏药、蒙汗药蒙汗药、麻麻醉药醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的5050至至100100倍。

每次用药倍。

每次用药0.25mg-0.5mg0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上。

，可持续六个小时以上。

无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。

类服用。

当当C3位引入取代基，则产生手性中心。

例位引入取代基，则产生手性中心。

例如如Oxazepam有一对对映体，它的右旋体的作有一对对映体，它的右旋体的作用比左旋体强。

因此可以说用比左旋体强。

因此可以说BB环的构象决定了环的构象决定了药物与苯二氮药物与苯二氮卓卓受体的亲和力。

受体的亲和力。

奥沙西泮奥沙西泮Oxazepam2.1.1.32.1.1.3体内代谢体内代谢体内代谢体内代谢肝脏代谢肝脏代谢替马西泮替马西泮葡萄糖醛酸结合物Diazepam的代谢产物有活性，被开发成药物的代谢产物有活性，被开发成药物使用，即为使用，即为奥沙西泮奥沙西泮和和替马西泮替马西泮。

这两个药物的催。

这两个药物的催眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，适宜老年适宜老年人和肝肾功能不良者使用人和肝肾功能不良者使用。

奥沙西泮奥沙西泮替马西泮替马西泮2.1.1.4化学性质化学性质Diazepam水水解解开开环环反反应应空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解针对针对11，22位水解的研究位水解的研究在在77位和位和11，22位有强的吸电子基团位有强的吸电子基团（如（如-NO-NO22或或三唑环三唑环等）存在时，水解反等）存在时，水解反应几乎都在应几乎都在44，55位上进行。

位上进行。

硝西泮硝西泮氯硝西泮氯硝西泮三唑仑三唑仑去甲地西泮与去甲地西泮与Diazepam的区别的区别Diazepam无无无无此此此此反反反反应，因应，因应，因应，因N-1N-1上为上为上为上为CHCH33不能水解成芳伯氨不能水解成芳伯氨不能水解成芳伯氨不能水解成芳伯氨基。

基。

氧和脒结构氧和脒结构不是活性的必要部不是活性的必要部分分结构简化结构简化氯氮卓氯氮卓地西泮地西泮2.1.1.5代代表药物表药物较好的较好的抗焦虑抗焦虑和镇静催眠作用和镇静催眠作用安全范围大安全范围大几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药地西泮地西泮苯环和苯环和七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环骈合的母核骈合的母核氯氮卓是第一个用于临床的氯氮卓是第一个用于临床的本类药物本类药物又称利眠灵又称利眠灵在母核上：

在母核上：

11号位有甲基、号位有甲基、77号位有氯、号位有氯、55号位有苯环号位有苯环内酰胺内酰胺亚胺亚胺代表药物代表药物:

结构与命名结构与命名结构与命名结构与命名地西泮（地西泮（Diazepam）（安定、苯甲二氮卓）（安定、苯甲二氮卓）母体的命名：

母体的命名：

七元环庚三烯称为七元环庚三烯称为卓卓;

卓卓环上以环上以NN取代取代C称为氮杂称为氮杂卓卓（氮（氮卓卓，azepine）;

苯环与其稠合，所以苯环与其稠合，所以叫苯并氮杂叫苯并氮杂卓卓；

由于氮杂由于氮杂卓卓环上有环上有22个个NN原子原子,所以叫苯并二氮杂所以叫苯并二氮杂卓卓,也也有简称叫苯二氮有简称叫苯二氮卓卓。

苯并氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓对对母母体体进进行行编编号号并并标标氢氢5H-苯苯并并环环庚庚三三烯烯。

未未参参加加