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7例：

例：

阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得+乙酰化不完全乙酰化不完全水杨酸水杨酸（杂质杂质）+8n贮藏过程中引入的杂质例子贮藏过程中引入的杂质例子麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分易氧化分解为解为醛醛及有毒的及有毒的过氧化物过氧化物。

CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH（OH）-O-O-CH（OH）CH3（二羟乙基过氧化物二羟乙基过氧化物）药典规定药典规定:

起封后起封后24小时内小时内使用使用易发生水解反应的结构：

易发生水解反应的结构：

酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：

易发生氧化反应的结构：

醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等n生产、贮藏过程中都引入的杂质例子生产、贮藏过程中都引入的杂质例子:

n抗甲状腺药卡比马唑抗甲状腺药卡比马唑自然界分布广泛，在多自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，程中容易引入的杂质，它们含量的高低与生产它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。

所工艺水平密切相关。

所以也常称为信号杂质。

以也常称为信号杂质。

是指在特定的药物生产和是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质，贮藏过程中引入的杂质，也称有关物质。

这类杂质也称有关物质。

这类杂质随药物不同则不同。

随药物不同则不同。

三、杂质的种类三、杂质的种类如重金属、如重金属、砷盐砷盐一般无毒，一般无毒，但其含量的但其含量的多少可反映多少可反映出药物的纯出药物的纯度情况。

度情况。

四、杂质的限量四、杂质的限量（LimitTest）药物中所含杂质的最大允许量。

通常用百分之几（%）或百万分之几（ppm）三种检查方法三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法限量检查法限量检查法操作操作:

平平行行试试验验比比较较两两比比色色管管的的颜颜色色或或浊浊度度,判判断断杂杂质质限限量量是是否否符符合规定。

合规定。

管管22（对照管）（对照管）管管11（样品管）（样品管）取限度量被检杂质的对照溶液取限度量被检杂质的对照溶液,与一定量与一定量供试品溶液在相同条件下处理供试品溶液在相同条件下处理,比较反应结果比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定。

判断供试液中所含杂质限度是否符合规定。

对对照照法法注意单位统一！

限量计算公式限量计算公式若用若用ppm表示杂质限量则：

表示杂质限量则：

注意注意:

单位是否统一单位是否统一供试品是否有稀释供试品是否有稀释表示方法表示方法%或或ppm在供试品溶液中加入试剂在供试品溶液中加入试剂,在试验在试验条件下反应条件下反应,不得出现正反应不得出现正反应.灵灵敏敏度度法法比比较较法法取一定量供试品取一定量供试品,在规定条件下测定在规定条件下测定待检杂质的参数待检杂质的参数,与规定限量比较与规定限量比较,判判断供试品中杂质限量断供试品中杂质限量.示例一茶苯海明中氯化物检查取本品取本品0.30g置置200ml量瓶中，加水量瓶中，加水50ml、氨试液、氨试液3ml和和10%硝酸硝酸铵溶液铵溶液6ml，置水浴上加热，置水浴上加热5min，加硝酸银试液，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置，摇匀，再置水浴上加热水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置放置15min，滤过，取续滤液，滤过，取续滤液25ml置置50ml50ml纳氏比色管中，加稀硝酸纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠，与标准氯化钠溶液溶液（10gCl-/ml）1.5ml制成的对照液比较，求氯化物的限量制成的对照液比较，求氯化物的限量。

C=10g/mlV=1.5mlS=?

示例二肾上腺素中酮体的检查取本品取本品0.2g,置置100ml量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液（9-2000）溶解并稀释溶解并稀释至刻度，摇匀，在至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过处测定吸光度不得超过0.05，酮体的，酮体的百分吸收系数为百分吸收系数为435，求酮体的限量，求酮体的限量V样品=100mlC酮体=?

S样品=0.2g示例三对乙酰氨基酚中氯化物的检查n取对乙酰氨基酚取对乙酰氨基酚2.0g，加水，加水100mL加热溶解后冷却，加热溶解后冷却，滤过，取滤液滤过，取滤液25mL，依法检查氯化物，发生的浑浊，依法检查氯化物，发生的浑浊与标准氯化钠溶液与标准氯化钠溶液5.0mL（每（每1mL相当于相当于10g的的Cl）制成的对照液比较，不得更浓。

求氯化物的限量）制成的对照液比较，不得更浓。

求氯化物的限量是多少？

是多少？

示例四谷氨酸钠中重金属的检查n取本品取本品1.0g，加水，加水23mL溶解后，加醋酸盐缓冲溶解后，加醋酸盐缓冲液（液（pH3.5）2mL，依法检查，与标准铅溶液，依法检查，与标准铅溶液（10gPb/1mL）所呈颜色比较，不得更深，重金属）所呈颜色比较，不得更深，重金属限量为百万分之十，求所取标准铅溶液多少限量为百万分之十，求所取标准铅溶液多少mL？

习题一磷酸可待因中吗啡的检查取本品取本品0.10g,加盐酸溶液加盐酸溶液（9-1000）使溶解成使溶解成5ml，加亚硝酸钠试，加亚硝酸钠试液液2ml，放置，放置15min，加氨试液，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液，所显颜色与吗啡试液取无取无水吗啡水吗啡2.0mg，加盐酸溶液，加盐酸溶液（9-1000）使溶解成使溶解成100ml5.0ml用同用同一方法制成的对照液比较，不得更深。

问限量是多少？

一方法制成的对照液比较，不得更深。

习题二苯巴比妥钠中重金属的检查取本品取本品2.0g,加水加水32ml，溶解后缓缓加入，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液，加酚酞指示液11滴滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量成与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过，依法检查，含重金属不得超过10ppm。

试计算应取得标。

试计算应取得标准铅溶液准铅溶液（每每1ml相当于相当于10gPb）的体积。

的体积。

第二节杂质的检查方法一、杂质的研究规范一、杂质的研究规范

（一）有机杂质在质量标准中的项目名称

（一）有机杂质在质量标准中的项目名称1.1.以杂质的名称作为项目名称以杂质的名称作为项目名称25中国药典（中国药典（2010）收载硝苯地平有关物质）收载硝苯地平有关物质中杂质中杂质、杂质、杂质262.以某类杂质的总称作为项目名称以某类杂质的总称作为项目名称杂质结构不明确，如硝酸毛果芸香碱中的杂质结构不明确，如硝酸毛果芸香碱中的“其他生物碱其他生物碱”3.以检测方法作为项目名称以检测方法作为项目名称杂质结构未知，也没有具体类别；

如杂质吸光度、杂质结构未知，也没有具体类别；

如杂质吸光度、溶液透光率溶液透光率27

（二）杂质检查项目的确定二）杂质检查项目的确定由质量研究和稳定性研究中检出的，并在由质量研究和稳定性研究中检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。

批量生产中出现的杂质和降解产物。

根据其起始原料、生产工艺及稳定性情况根据其起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。

确定。

28（三）杂质限度的确定293031二、杂质的常用检查法二、杂质的常用检查法

（二）

（二）色谱方法色谱方法

（一）

（一）化学方法化学方法（三）（三）光谱方法光谱方法（四）（四）其他方法其他方法1.1.显色反应：

显色反应：

杂质与一定试剂反应产生颜色杂质与一定试剂反应产生颜色生产原料杀鳗剂、灭螺剂杀鳗剂、灭螺剂重氮化-偶合反应芳伯氨基2.2.沉淀反应：

沉淀反应：

杂质与一定试剂反应产生沉淀杂质与一定试剂反应产生沉淀n盐酸肼屈嗪中游离肼的检查盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:

生成沉淀生成沉淀治疗治疗高血压高血压、心力衰竭。

、心力衰竭。

水杨醛腙3.3.生成气体或者滴定法生成气体或者滴定法n生成气体生成气体:

NH:

NH33n滴定法滴定法:

如硫酸亚铁中的如硫酸亚铁中的高铁盐高铁盐检查检查碘的显色碘的显色361.1.薄层色谱法薄层色谱法（TLC）（TLC）2.2.高效液相色谱法高效液相色谱法（HPLC）（HPLC）3.3.气相色谱法气相色谱法（GC）（GC）色谱法色谱法是杂质检查的首选方法是杂质检查的首选方法37根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同开剂的解析能力不同（RRff值的差异值的差异）,）,加以分加以分离和检查。

离和检查。

1.1.薄层色谱法薄层色谱法（TLC）（TLC）38我国药典我国药典20052005年版增加了年版增加了TLCTLC系统适用性试验。

系统适用性试验。

1.1.检测灵敏度：

对照品溶液稀释若干倍，应显检测灵敏度：

对照品溶液稀释若干倍，应显示清晰的斑点。

示清晰的斑点。

2.2.比移值：

供试品主斑点与对照品溶液主斑点。

比移值：

3.3.分离效能分离效能39薄层色谱法应用薄层色谱法应用

（1）杂质对照法杂质对照法:

取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上展开，进行斑点定位。

液，分别点样于同一薄层板上展开，进行斑