常用抗菌药物的不良反应及耐药性Word格式.docx

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3、免疫性血小板功能不全：

某些抗生素可减少血小板计数或干预血小板功能。

血小板凝集功能受损最常见于抗假单胞菌属的青霉素，且呈剂量相关性，大剂量羧苄西林对血小板凝集的损害最大。

4、临床性出血：

许多抗生素尤其是β内酰胺类可通过干扰依赖维生素K的凝血因子的合成，增加凝血酶原时间（PT），头孢西丁最常伴发临床性出血。

在喹诺酮类抗生素中，曲伐沙星可延长PT，而其它喹诺酮类药物则未见此不良反应。

二、过敏反应

1、药物热：

药物热是最常见的抗生素相关性过敏反应，常见于β内酰胺类和磺胺类。

药物热病人的体温在停用可疑药物后72小时内，可降到接近正常。

药物热常伴有嗜酸细胞增多。

2、皮疹：

引发药物热的任何药物都可诱发皮疹，但β内酰胺类和TMP-SMZ更常见。

药疹的表现可为斑丘疹或严重的Stevens-Johnson综合征（一类多形糜烂性红斑）。

万古霉素快速静滴时，可伴发红颈或红人综合征，但有这类症状的病人使用万古霉素是安全的。

缓慢静滴万古霉素，可消除或大大地减少这种不良反应。

3、变态反应：

就抗生素类药物而言中，β内酰胺类药物最常伴发变态反应。

TMP-SMZ亦常可诱发变态反应。

研究显示，对青霉素过敏的病人使用氨曲南、亚胺培南以及美洛培南是安全的。

4、血清病反应：

血清病反应可发生于任何药物，抗生素类药物中则常见于β内酰胺类。

病症常出现在用药后2周内，伴有非特异性全身表现，包括低热、关节痛和肌肉痛。

5、光过敏反应：

光过敏反应常见于四环素、司帕沙星。

光过敏罕见于多西环素和米诺环素以及其它喹诺酮类药物。

6、药源性全身性红斑狼疮：

许多药物可诱发全身性红斑狼疮样综合征。

但抗生素诱发全身性红斑狼疮较为罕见。

目前发现，异烟肼、米诺环素、呋喃妥因以及灰黄霉素可诱发全身性红斑狼疮。

三、神经系统

抗生素可引起各种神经系统不良反应。

最常见的有脑炎、癫痫、神经肌肉阻滞以及肌肉痉挛等。

1、脑病：

脑病是曲伐沙星常见的不良反应。

克拉霉素也可伴发脑病，抗生素诱发的脑病在停药后可很快恢复。

2、癫痫：

抗生素可诱发癫痫，其可能性取决于病人的癫痫阈和这种药物对中枢神经系统受体的神经刺激作用。

这类癫痫在停药后可迅速缓解。

3、神经肌肉阻滞：

众所周知，氨基糖苷类抗生素可诱发神经肌肉阻滞。

腹腔内使用克林霉素可诱发短暂性呼吸停止。

4、周围神经病：

周围神经病最常见于异烟肼中毒，也可发生于灰黄霉素和环孢素。

使用异烟肼的病人，应同时服用维生素B6，以预防异烟肼诱发周围神经病。

伴有肾功能不全的病人，长期使用大剂量呋喃妥因同样可导致周围神经病。

5、肌肉震颤和肌痛：

肌肉震颤和肌痛传统上伴发于金刚胺类药物。

金刚胺引起的帕金森病样症状最常见于老年人。

但减少老年人的用药剂量可预防或消除这种不良反应。

曲伐沙星可引发孤立性肌肉震颤或涉及全身的肌肉痉挛。

6、耳中毒：

耳中毒最常见于氨基糖苷类或非肠道用红霉素。

静脉快速滴注红霉素可导致耳聋。

米诺环素可诱发眩晕或前庭中毒，但眩晕可在停药后几天内消失。

7、失明：

抗生素很少导致病人失明。

有报道，乙胺丁醇最常引发视力降低，可导致失明。

如果用量不超过15mg/kg，则不会发生眼毒性反应。

四、肺部

抗生素所致的肺部不良反应较为少见。

1、急性肺部反应：

抗生素引发的最常见肺部不良反应是使用利福平初期的一种感冒样症状。

呋喃妥因的急性肺部反应通常表现为发热、肺浸润、不同程度的呼吸功能不全、胸腔积液以及嗜酸细胞增多，停药后可迅速恢复。

2、慢性肺部反应：

呋喃妥因的慢性肺部反应可导致肺纤维化。

慢性肺部反应没有发热、嗜酸细胞增多或胸腔积液等特征。

慢性肾功能不全的病人，接受短程呋喃妥因，应减少用量以避免发生慢性肺部中毒。

五、心脏

1、QT间期延长：

诱发QT间期延长的最常见抗生素有静滴红霉素和某些喹诺酮类药物等。

抗生素诱发的QT间期延长可发生于用药后不久，停药后可恢复正常。

心脏阻滞是抗生素的一种少见不良反应。

2、低血压：

抗生素诱发的低血压常见于喷他脒，两性霉素B和曲伐沙星也会诱发低血压。

曲伐沙星引起的低血压时间较长，可达12~24小时，因此需要补液和使用升压药，以维持血压和器官灌注。

六、胃肠道

1、恶心和呕吐：

在抗生素类药物中，口服大环内酯类药物的耐受性最差。

抗逆转录病毒药物常伴发恶心、呕吐或腹部不适，严重者可导致停药。

克拉霉素可诱发胃部不适和口味异常。

多西环素和米诺环素可引起胃肠道不适，进餐时使用可大大减少胃肠道不适的发生率。

2、非梭菌属顽固性腹泻：

抗生素诱发非梭菌属顽固性腹泻最常见于大环内酯类药物。

阿莫西林或曲伐沙星也可诱发这类腹泻。

3、梭菌属顽固性腹泻：

某些抗生素可诱发梭菌属顽固性腹泻。

在这方面，β内酰胺类首当其冲。

抗生素诱发的梭菌属顽固性腹泻可发生于用药后的几周内。

七、肝脏

1、药物诱发肝炎：

异烟肼常伴发血清转氨酶升高。

苯唑西林是最常伴发肝炎的一种抗生素。

单次口服或静脉使用曲伐沙星后可诱发血清转氨酶升高。

2、胆汁郁积：

红霉素、呋喃妥因以及噻苯咪唑是最常见的诱发胆汁郁积的药物。

孕妇使用四环素可伴发肝毒性反应，且呈剂量相关性。

3、肝坏死：

急性肝坏死和肝功能衰竭可伴发于对氨基水杨酸、酮康唑或曲伐沙星。

曲伐沙星的致命性肝坏死可能是一种特应性过敏反应，严重者可导致死亡。

八、肾脏

1、肾毒性：

肾小管毒性比较常见，且常见于多种剂量的氨基糖苷类药物。

氨基糖苷类药物诱发的肾小管功能不全，可发生于每日多次静脉给药的2周左右。

万古霉素很少或无肾毒性反应。

2、间质性肾炎：

间质性肾炎大多与β内酰胺类抗生素有关。

尿嗜酸细胞增多是抗生素诱发急性变态反应性间质性肾炎的一个主要表现。

一般情况下，停药后肾功能可恢复正常。

第二节　细菌耐药性的发生机制

随着抗菌药的大量和长期使用，出现了越来越多的多重耐药细菌，从而极大地危害了人类自身的安全。

因此，深入了解细菌的耐药机理，对积极预防细菌耐药性的产生，寻找新的抗菌药具有重要的意义。

一、细菌耐药性产生的生化机理

细菌的耐药性机理主要有生化机理和基因机理两个方面。

目前研究得比较清楚的生化机理主要有以下几个方面：

1、细菌产生破坏抗生素结构的酶：

这一类的耐药细菌常常可以产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌细胞内的抗生素，使之失去生物活性。

如：

（1）β-内酰胺酶：

使β-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。

（2）氨基糖苷类钝化酶：

包括磷酸转移酶，腺苷酸转移酶和N-乙酰转移酶三类。

这些酶通过磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途径对抗生素进行修饰而使其灭活。

（3）氯霉素乙酰转移酶：

此酶的主要作用是使氯霉素类抗生素转化为无抗菌活性的代谢物。

（4）红霉素酯化酶：

此酶的主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。

2、靶位的改变：

β-内酰胺类抗菌药物的作用靶分子为青霉素结合蛋白（PBP），氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为核糖体的50S亚基，大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为核糖体的30S亚基，利福霉素类的作用靶分子为依赖于DNA的RNA聚合酶，喹诺酮类的作用靶分子为DNA解旋酶。

这些作用靶位结构的细微变化都有可能产生很强的耐药性。

3、渗透屏障：

由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，形成一道有效屏障，抗生素无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能。

这类耐药机制是非特异性的，主要见于革兰氏阴性菌。

因为革兰氏阴性菌细胞壁黏肽层外面存在着类脂双层组成的外膜，外层为脂多糖，由紧密排列的碳氮分子组成，阻碍了疏水性抗菌药进入菌体内。

抗菌药物分子越大，所带负电荷越多，疏水性越强，则不易通过细菌外膜。

外膜上还存在着多种膜蛋白，它们可形成特异性通道和非特异性通道，作为营养物质和亲水性抗菌药物的通道。

细菌发生突变失去某种特异膜蛋白后即可导致细菌耐药性，另外由于外膜蛋白非特异性通道的缺失，使药物不易通过而产生耐药性。

而在革兰氏阳性菌中细胞膜被一层厚厚的肽聚糖细胞壁所包裹。

尽管细胞壁具有很强的机械强度，但由于其结构比较粗糙，几乎不影响诸如抗菌药物这样的小分子物质扩散至细胞内。

4、药物的主动外排系统：

这是导致细菌对多种抗生素产生耐药性的重要原因。

目前认为主要有两大类外排系统：

特异性外排系统和多种药物耐药性外排系统。

一般来说，两个外排系统的作用各不相同。

其中特异性外排系统一般只作用于单一的底物，常常是某一类的抗生素，如四环素、氯霉素、链霉素等。

而多种药物耐药性外排系统可以作用于多种抗生素或者一些结构和功能不相关的复合物。

它们被认为是由保护细菌细胞免受在生理代谢过程中所产生毒素损伤的内在外排系统进化而来的。

越来越多的主动外排系统在不同的细菌中被发现，而且编码这些系统的基因可以通过它们所处的不同位置而垂直或水平传递给其他同种或异种细菌，从而使耐药性的情况更为严重。

二、细菌耐药性产生的遗传机理

细菌可通过不同机制的遗传变异产生对抗菌药物的耐药性。

根据遗传特性，可将细菌耐药性分为两类。

1、自身基因突变：

该类耐药性来源于细菌固有的特征。

即本身就有耐药基因存在于其染色体上，也叫染色体介导耐药性。

一般是由于遗传基因DNA自发变化的结果，具有典型的种属特异性，能够代代相传。

细菌的这类耐药性，一般对一种或两种相类似的药物耐药，且比较稳定，耐药性的产生与消失与药物接触无关。

在自然界中这类耐药菌占次要地位。

2、获得外源基因：

这类耐药性是由于细菌获得外源新基因而产生的。

细菌外源耐药性基因既可通过染色体垂直传播而获得，又可以通过质粒或转座子水平传播而获得。

因此，细菌耐药性的传播方式主要有转化、转导、接合和转座四种。

（1）转化主要指耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药。

转化过程常限于革兰氏阴性菌。

（2）转导主要是借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌。

由于噬菌体有特异性，且通过噬菌体传播的DNA量很少，因此耐药性的转导现象仅能发生在同种细菌内，通常仅能传递对一种抗生素的耐药性。

临床上是金黄色葡萄球菌耐药性转移的唯一的方式。

（3）接合主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。

接合转移不仅可在同种菌之间进行，也可在属间不同种菌之间进行。

通过接合方式，一次可完成对多种抗生素耐药性的转移。

这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中，特别是在肠道菌中。

（4）转座子是一种比质粒更小的DNA片段，它随意地插入或跃出别的DNA分子中，将耐药性的遗传信息进行传递，转座子不能进行自身复制，必须依赖于细菌的染色体、噬菌体或质粒而得以复制和繁殖。

转座子的宿主范围广，它可在革兰氏阴性和阳性菌之间转移，从而使耐药基因的宿主范围也扩大，是耐药性传播的一个重要原因。

第三节　避免耐药性产生的措施

目前，抗生素不断推陈出新，但细菌的耐药问题也日趋严重。

除了细菌本身的微生物学特征可能促进耐药性形成之外，另一原因就是抗生素的