时辰药理学与临床合理用药PPT文档格式.ppt

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2.有哪些形式有哪些形式?

3.生物节律怎么影响药物作用生物节律怎么影响药物作用?

形式形式?

如：

正常自然分娩正常自然分娩-晨晨5-7点点患者死亡患者死亡-晨晨1-6点点体温高峰体温高峰-下午下午3-6点点女孩第一次月经来潮女孩第一次月经来潮-晚秋和初冬晚秋和初冬男子睾丸素的含量男子睾丸素的含量-9月份达高峰月份达高峰三、三、生物节律生物节律（biologicalrhythm）或生物周期或生物周期（bioperiodicity）概概念念1.概念概念机体的某些机体的某些机能活动机能活动生长繁殖生长繁殖细微的形态结构细微的形态结构规律性变化规律性变化超昼夜节律超昼夜节律昼夜节律昼夜节律周节律周节律年节律年节律2.生物节律的形式生物节律的形式形式形式Question1.不同形式的生物节律疾病的发生不同形式的生物节律疾病的发生发发展及转归展及转归有影响否有影响否?

怎么影响怎么影响?

2.生物节律生物节律对药物对药物作用有影响否作用有影响否?

什么什么影响影响?

生物节律生物节律影响影响3.生物节律、生物节律、机体功能机体功能、药物作用的关系、药物作用的关系疾病的疾病的发生、发展及转归发生、发展及转归人体人体生理功能生理功能胆汁分泌胆汁分泌高峰高峰夜晚夜晚心肌缺血心肌缺血上午上午612时最明显时最明显心源性猝死与心肌梗死心源性猝死与心肌梗死最易发生在最易发生在?

COX活性活性凌晨最高凌晨最高Question1.不同时间给药，其疗效存在差异不同时间给药，其疗效存在差异？

2.不同时间给药不同时间给药,药物吸收药物吸收分布分布代谢代谢排泄有影响否排泄有影响否?

胆绞痛胆绞痛峰值峰值?

风湿性关节风湿性关节痛痛峰值峰值?

上午上午上午上午771111时时时时夜晚夜晚夜晚夜晚凌晨凌晨凌晨凌晨胆绞痛形成胆绞痛形成膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径血管舒张血管舒张支气管收缩支气管收缩趋化性趋化性血管通透性血管通透性COX环内过氧化物环内过氧化物PGI2血管舒张血管舒张痛敏感痛敏感血小板解聚血小板解聚TXA2血管收缩血管收缩血栓形成血栓形成PGF2支气管收缩支气管收缩PGD2致痉原致痉原PGE2血管舒张血管舒张痛敏感痛敏感致炎致热致炎致热支气管收缩支气管收缩血管通透性血管通透性WBCWBC趋化、游走、聚集趋化、游走、聚集膜磷脂膜磷脂PLA2AAPAF5-LO5-HPETELTB4LTE4LTC4LTD4Summary药物药物CPh疾病发生、发展及转归疾病发生、发展及转归人体生理机能人体生理机能药动学药动学药效学药效学不良反应不良反应生物节律生物节律QuestionCPh的意义？

的意义？

CPh的研究内容？

的研究内容？

1.根据根据时辰药理学时辰药理学选选择最佳给药时间择最佳给药时间以以充分调动充分调动人体积极的人体积极的抗病因素抗病因素，使药物治疗，使药物治疗适应适应机体节律机体节律时辰药理学对医药学的指导意义时辰药理学对医药学的指导意义发挥发挥最佳疗效最佳疗效避免或减少避免或减少不良反应不良反应诱导诱导紊乱的人体节律紊乱的人体节律恢复正常恢复正常2.2.为评价为评价为评价为评价药物制剂药物制剂药物制剂药物制剂的的的的时间生物利用度时间生物利用度时间生物利用度时间生物利用度提供依据提供依据提供依据提供依据33.为阐明药物疗效和毒性反应为阐明药物疗效和毒性反应为阐明药物疗效和毒性反应为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制随时间变化的机制随时间变化的机制随时间变化的机制提供依据提供依据提供依据提供依据时辰药理学的主要研究内容时辰药理学的主要研究内容u时辰药动学时辰药动学（chronopharmacokinetics）机体机体的的生物节律生物节律对对药物体内过程药物体内过程的影响的影响u时辰药效学（时辰药效学（chronopharmacodynamics）机体机体生物节律的生物节律的对药物作用的对药物作用的影响影响药物理化性质、生物膜面积与结构药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液胃酸分泌、胃液pH值值胃肠道血流量胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空胃肠蠕动、胃排空节律性节律性一、机体节律性对药物吸收的影响一、机体节律性对药物吸收的影响时辰药动学时辰药动学口服口服影响药物吸收因素影响药物吸收因素细胞膜两侧浓度差细胞膜两侧浓度差药物脂溶性药物脂溶性药物解离度药物解离度胃酸胃酸上午上午10开始开始分泌分泌晚上晚上10点高峰点高峰饭后增加饭后增加结论结论:

不同时间给药不同时间给药,吸收不同吸收不同?

多数多数脂溶性脂溶性药物药物一般一般清晨清晨清晨清晨吸收比吸收比傍晚傍晚傍晚傍晚为为佳佳保持疗效：

？

保持疗效：

早上早上Tmax晚上晚上Tmax早上早上Cmax晚上晚上Cmax机体节律性影响药物吸收机体节律性影响药物吸收晚上晚上酌情加量酌情加量水溶性药物受胃肠水溶性药物受胃肠pH影响较大，影响较大，不遵守不遵守以上规律以上规律其它给药途径其它给药途径亦存在药物吸收的时辰差异亦存在药物吸收的时辰差异如：

哌替啶如：

哌替啶6:

0010:

00吸收差吸收差18:

3023:

00吸收好（吸收好（3.5倍）倍）吗啡吗啡15:

00吸收最差，效果吸收最差，效果最弱最弱,21:

00吸收最好，效果最好吸收最好，效果最好Tmax早早Cmax早早Tmax晚晚Cmax晚晚机体节律性影响药物吸收机体节律性影响药物吸收Summary不同时间点或时间段给药不同时间点或时间段给药，药物，药物Tmax、Cmax和和AUC不同，产生的不同，产生的药效亦就不同。

药效亦就不同。

Question连续多次用药后，生物节律是否影响药物所达到连续多次用药后，生物节律是否影响药物所达到的的Css？

二、二、机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响峰值峰值-16:

00峰值峰值-8:

00谷值谷值-4:

00谷值谷值-4:

00血浆蛋白血浆蛋白含量及其生物活性含量及其生物活性具有具有昼夜节律昼夜节律血浆游离药物浓度血浆游离药物浓度血浆蛋白含量血浆蛋白含量及生物活性及生物活性血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率上午高上午高夜间低夜间低下午高下午高夜间低夜间低？

健康成人健康成人老年人老年人机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响结合率结合率80%，表观分布容积表观分布容积小小的药物，血浆蛋白的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将结合率的昼夜节律变化将明显影响明显影响其治疗效果其治疗效果Question1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率析血浆蛋白结合率80%，Vd低低的药物在什么时间用药可的药物在什么时间用药可降低其毒性降低其毒性?

2.肝肾功能明显减弱的患者肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药除了减量用药,是否需要注意给是否需要注意给药时间药时间?

一般情况下：

血浆蛋白结合率白天高，夜间低，一般情况下：

血浆蛋白结合率白天高，夜间低，游离浓度游离浓度-白天低，夜间高白天低，夜间高三、机体节律对药三、机体节律对药物代谢的影响物代谢的影响肝肝药酶活性药酶活性肝血流量肝血流量药药物物在在肝肝代代谢谢昼昼夜夜节节律律人肝血流量人肝血流量8:

00时最高时最高,14:

00最低最低主要经肝血流量主要经肝血流量消除消除的的水溶性药物水溶性药物-血浆清除率血浆清除率早晨较高早晨较高大鼠肝脏大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶环己巴比妥氧化酶活性活性14:

00最低最低-给药给药诱导诱导大鼠大鼠睡眠时间最长睡眠时间最长22:

00最高最高-诱导大鼠睡眠时间诱导大鼠睡眠时间最短最短人体代谢人体代谢磺胺类磺胺类肝药酶活性肝药酶活性16:

00高高；

4:

00、14:

00、20:

00很低很低人体代谢人体代谢aspirin肝药酶活性肝药酶活性6:

00低，低，1822:

00高高早上给予水溶性药早上给予水溶性药,首关消除首关消除?

生物利用度生物利用度?

机体节律对药机体节律对药物代谢的影响物代谢的影响Question对人体来讲，一般对人体来讲，一般水溶性药物水溶性药物在什么时间点给在什么时间点给药对药对肝毒性肝毒性最少最少?

什么时间给什么时间给首关消除首关消除最低最低,生物生物利用度利用度最高最高?

Question1.aspirin在治疗风湿类风湿性关节炎时为什么要在治疗风湿类风湿性关节炎时为什么要大剂量大剂量？

防止凝血发生时用防止凝血发生时用小剂量小剂量?

四、机体节律性对药物排泄的影响四、机体节律性对药物排泄的影响昼夜节律昼夜节律肾血流量肾血流量肾小球滤过率肾小球滤过率尿液尿液pH值值肾排泄率肾排泄率昼夜节律昼夜节律肾功能肾功能Question人和啮齿动物哪个白天肾排泄率高？

对肾的毒性相人和啮齿动物哪个白天肾排泄率高？

对肾的毒性相对较少对较少?

（生物活动期生物活动期:

好好）肾功能昼夜节律肾功能昼夜节律-影响影响亲亲水性药物水性药物肾排泄肾排泄生物活动期生物活动期-亲水性药物的肾排泄亲水性药物的肾排泄较快较快反映反映尿液尿液pH值节律性值节律性对药物排泄的影响对药物排泄的影响夜间或早晨夜间或早晨尿液尿液pH值值低低-碱性药物碱性药物（如苯丙胺）如苯丙胺）尿尿排泄率高排泄率高白天白天尿尿pH值值高高-碱性药物（如苯丙胺）尿碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低排泄率低机体节律性对药物排泄的影响机体节律性对药物排泄的影响Question1.亲亲水性药物在什么时间用药对肾功能影响最小？

水性药物在什么时间用药对肾功能影响最小？

2.酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？

为什么酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？

为什么?

（原因原因口服吸收多口服吸收多（pH值低值低）游离药物浓度高游离药物浓度高经经肾小管重吸收多肾小管重吸收多）五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响在设计血药浓度有在设计血药浓度有昼夜变化节律昼夜变化节律的药物的药物给药方案时，应该考虑到给药方案时，应该考虑到给药时间差异给药时间差异。

以以提高有效性和安全性提高有效性和安全性一次性用药，机体节律影响一次性用药，机体节律影响Tmax和和Cmax，连续多次用药影响连续多次用药影响CssTmaxCmaxl激素类激素类l抗哮喘药物抗哮喘药物l治疗胃肠病药治疗胃肠病药l非甾体抗炎药非甾体抗炎药l免疫抑制剂免疫抑制剂l鸦片制剂鸦片制剂l治疗精神病的药物治疗精神病的药物六、近年来时辰药动学研究中六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物涉及的药物l化疗药化疗药抗生素抗生素抗癌药