化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论--余立PPT格式课件下载.ppt

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的总的描述。

CompanyLogo名词解释已鉴定杂质已鉴定杂质IdentifiedImpurity特定杂质特定杂质SpecifiedImpurity潜在杂质潜在杂质PotentialImpurity杂质谱杂质谱ImpurityProfile已确证了已确证了结构特征结构特征的杂质的杂质在质量标准在质量标准中规定检查中规定检查并有自己限并有自己限度标准的杂度标准的杂质。

已鉴定质。

已鉴定或未鉴定或未鉴定按照理论推按照理论推测在生产或测在生产或贮藏过程中贮藏过程中可能产生的可能产生的杂质，实际杂质，实际产品中不一产品中不一定存在定存在存在于药存在于药品中的杂品中的杂质组成或质组成或模式模式Clicktoedittitlestyle比较杂质的比较杂质的数数与与量量，一致或基本一致，一致或基本一致，物质基础相同决定可否桥接已上市药品物质基础相同决定可否桥接已上市药品的安全有效性结果的安全有效性结果杂质谱杂质谱比较比较杂质谱的比较杂质谱的比较新方法新方法分析方法的有效性（氨苄西林钠分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）舒巴坦钠）原方法原方法中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，200920092009，343434：

734734734在对各国药典方法比较的在对各国药典方法比较的基础上确定分析方法基础上确定分析方法项目目原研厂原研厂标准准拟定定标准准EP7.0EP7.0USP34USP34JP15JP15含量限度按干燥品计算，每1mg的效价不得少于150单位按干燥品计算，每1mg的效价不得少于150单位按干燥品计算，每1mg效价不得少于150I.U.（非口服制剂），每1mg效价不得少于120I.U.（口服制剂按干燥品计算，每1mg中效价不得少于180USP肝素单位每1mg的效价不得少于110单位。

性状白色或类白色的粉末，有引湿性白色或类白色的粉末，极具引湿性白色或几乎白色的粉末，有适度的引湿性白色到灰棕色的粉末或颗粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度不小于+35（40mg/ml,水）应不小于+50（40mg/ml,水）鉴别1、电泳法2、钠盐1、电泳法2、钠盐A、具有抗凝血作用B、比旋度C、电泳法：

D.钠盐A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：

D、钠盐酸碱度5.07.5（0.10g到10ml水）5.07.5（0.10g到10ml水）5.58.0（0.10g到10ml水）5.07.5（0.10g到10ml水）6.08.0杂质谱的比较多种互补杂质谱的比较多种互补不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同检测器（不同检测器（uv、DAD）不同原理的方法不同原理的方法-分离或检测分离或检测杂质谱的比较多种互补杂质谱的比较多种互补柱串联技术柱串联技术适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根通过将一根SCXSCX（阳离子交换）短柱与一根（阳离子交换）短柱与一根MGMGCC1818长柱串联长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。

就可以简单达到将其分离的目的。

原理：

有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCXSCX短柱的离子交换短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18C18长柱中，从长柱中，从而成功分离；

然后由于而成功分离；

然后由于MGC18MGC18长柱中疏水性基团间的相互作长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与短柱与CC1818长柱前接一根长柱前接一根NHNH22短柱（它可与阴离子发生交换作用）短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质，进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。

达到更好的分离效果。

杂质杂质挥发性杂质挥发性杂质有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质残留溶剂其它RP-HPLC不同检测器不同检测器ICP-MS离子色谱离子色谱互补方法互补方法HPCEHPTLCGC-MSHS-GC梯度洗脱梯度洗脱HPGPC颜色控制颜色控制杂质谱分析的基本途经杂质谱分析的基本途经新杂质的研究新杂质的研究药物杂质的可能来源药物杂质的可能来源1.原料：

原料：

红霉素红霉素A、红霉素、红霉素B、红霉素、红霉素C、红霉素、红霉素D、红霉素、红霉素E、红霉素、红霉素F、阿奇霉素阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F2.中间体：

中间体：

红霉素红霉素A肟（肟（Z）、）、6，9-亚胺醚、氮红霉素亚胺醚、氮红霉素A、红霉素、红霉素A肟（肟（E）、红霉）、红霉素素C肟（肟（E）、）、9，11-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素C6，9-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素A内酰胺内酰胺3.副产物：

副产物：

红霉素红霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基红霉素去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A、N-甲酰基甲酰基-N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、N-去甲基去甲基-N-苯磺酰基阿奇苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3-去（二甲氨基）去（二甲氨基）-3,4-去氢阿奇霉素、去氢阿奇霉素、O-甲苯甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、硼酸酯、N，N-去去二甲基二甲基N-甲酰基阿奇霉素甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、丙基阿奇霉素、3-N，N-去二甲基氨基去二甲基氨基-酮酮基阿奇霉素基阿奇霉素A、阿奇霉素、阿奇霉素11，12-硼酸酯硼酸酯4.降解产物：

降解产物：

去克拉克定糖阿奇霉素去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8，9-脱水脱水-6，9-半缩酮、红霉素半缩酮、红霉素6，9：

9，12-螺缩酮螺缩酮阿奇霉素中可能存在的杂质：

阿奇霉素中可能存在的杂质：

37种种CompanyLogo结构确证常用的方法模拟模拟色谱图色谱图色谱图色谱图实际色谱图实际色谱图实际色谱图实际色谱图毒性快速评价平台斑马鱼斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。

优点：

杂质用量少杂质用量少无需知道杂质结构无需知道杂质结构实验周期短实验周期短（34天一个周期）天一个周期）药物耳毒性检测药物耳毒性检测利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。

存活状态，来判断检测物的耳毒性。

下图中红色圈示耳蜗区域；

给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给下图中红色圈示耳蜗区域；

给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后药后1神经丘消失。

神经丘消失。

给药后给药后系统对照组系统对照组（正常幼体）（正常幼体）增设有效项目指标加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特殊性特殊性设立设立特色有针对性特色有针对性检测项目，最大限度解决安全检测项目，最大限度解决安全隐患。

隐患。

人尿制品增加人尿制品增加乙肝表面抗原乙肝表面抗原检查：

如检查：

如尿激酶、尿尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司他丁促性素、绒促性素、乌司他丁等等重组品种增加重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性菌体蛋白残留量、外源性DNADNA残留残留量量如如重组人生长激素、重组人胰岛素重组人生长激素、重组人胰岛素等。

等。

含不饱和脂肪酸的品种增加含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值检查：

检查：

如如多烯酸乙酯（多烯酸乙酯（PP272272）等。

增设有效项目指标增设有效项目指标-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值含有含有不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成进一步生成醛类醛类等化合物，而甲氧基苯胺值等化