甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及中药对其的干预.docx

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甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及中药对其的干预

甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及中药对其的干预

【摘要】目的对甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及相关中药对其干预的资料进行综述。

方法对近年国内外相关文献进行归纳、介绍。

结果过量甲状腺素（L-Thyroxine,Thy）能引起心肌肥厚，其作用机制复杂，不仅有激素对心脏的直接作用，也介导了Ca2+的转运，产生氧自由基，使ATP耗竭并与激活肾素血管紧张素系统、增加肾上腺素能受体表达等有关，其所引起的心肌肥厚是一种缺氧缺血性的特殊肥厚。

已初步发现有些中药和中药复方具有拮抗甲状腺素和防治心肌肥厚的作用。

结论对甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及开发确定有疗效的抗甲状腺素和抑制心肌肥厚的中药还需深入研究。

【关键词】甲状腺素；心肌肥厚；作用机制；中药

　　TheMechanismofThyroxinInducedMyocardialHypertrophyandtheInterventionofChineseHerbs

　　Abstract：

ObjectiveToreviewthemechanismofthyroxininducingmyocardialhypertrophyandtheinterventionofChineseherbsonit.MethodsThecorrelativedocumentspublishedinrecentyearsweresummarized.ResultsMyocardialhypertrophycanbeinducedbyexcessiveL-Thyroxine.Themechanismiscomplex,includingthedirectimpactofthehormoneontheheartandthetransportationofCa2+,whichresultsinproducingoxygenfreeradicalsandtheconsumingofATP.L-Thyroxineacceleratesmyocardialhypertrophyprocessbystimulatingrennin-angiotensinsystemandincreasingtheexpressionofadrenalreceptorsaswell.Themyocardialhypertrophyisspecial,accompaniedbyhypociaandischemia.SomeChinesetraditionalherbsandcompoundshaveshowntheirantithyroidfunctionsincludinginhibitionoftheprocessofmyocardialhypertrophy.ConclusionFurtherresearchesmustbedonetoinvestigatethemechanismofthyoroxininducingmyocardialhypertrophyanddevelopvaluableChinesetraditionaldrugsorcompoundsagainstit.

　　Keywords：

Thyroxin;Myocadiachypertrophy;Mechanism;Chineseherbs

　　甲状腺功能亢进症（即甲亢）是由多种原因引起的甲状腺激素分泌过多所致的一种常见内分泌系统疾病，以高基础代谢率症候群和高儿茶酚胺敏感性为特征，患者常伴有心动过速、心律失常、心脏肥大等心脏病变，严重者出现充血性心力衰竭。

甲状腺素制备的心肌肥厚动物模型符合甲亢性心脏病的病理特点。

　　心肌肥厚、心室重构，不仅表现为心肌细胞实质成分的肥大，还有心肌间质纤维化和血管结构的变化。

心肌细胞的肥大使其合成蛋白质的能力增加，肌小节并联或串联增加，从而引起心室壁增厚、心腔扩大、左心室重量增加；心肌间质纤维化是指间质成纤维细胞的肥大增生及其合成的胶原含量增加，间质纤维化限制心肌细胞的伸缩，对心脏舒张功能的影响较心室重量的增加更为重要。

　　由于出生后不久人心肌细胞就失去分裂的能力，所以成人心肌细胞只能以肥厚来适应负荷的过度增加。

一般认为心肌肥厚初期是对心脏负荷增加的适应性改变，以平衡心肌应激的增加，长期的负荷应激终致不良性肥厚，但现有一些学者认为心肌肥厚即使在早期也是一种有害的反应［1］。

心肌肥厚是危害心血管的重要因素之一，会增加发生其他心血管病的危险，如冠心病、充血性心衰、中风等，易造成病人死亡或猝死［2］。

　　甲状腺素是甲状腺分泌的激素。

主要有甲状腺素，又称四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），两者都是低分子的含碘氨基酸。

甲状腺素的生理作用十分广泛，影响机体的生长发育、组织分化、物质代谢，并涉及到神经系统、心脏等多种器官、系统的功能。

　　心脏受多种激素调节并可发生重构。

近年来，随着研究深入，人们逐渐认识到甲状腺素在心肌重构中所起的作用。

本综述目的在于探讨甲状腺素引起心脏肥厚的作用机制及中药对其干预的效果。

　　从细胞和分子水平分析，心肌肥厚可分为3个环节：

胞外的肥大刺激、胞内的信号传导及核内基因转录的活化，最终诱发细胞发生肥大变化。

　　甲状腺素能通过多种途径诱发心肌缺血性肥厚和ATP耗竭，其所引起的心肌肥厚是一种特殊的肥厚。

　　1甲状腺素性心肌肥厚的特点和表现

　　1.1对心室形态结构的改变

　　1.1.1左心室呈现向心性肥厚甲状腺素能引起心室重量的增加。

Basset等［3］发现实验性甲状腺机能亢进大鼠的左心室舒张末期后壁和中隔的厚度增加，表现为左心室的向心性肥厚。

HuLW等［4］观察到左心室壁厚度与左心室腔体积比有轻微的增加，这些发现都提示了甲状腺素造成的左心室肥厚是一种向心性肥大。

　　1.1.2右心室肥大更为明显甲状腺素引起的心肌肥大在左右心室增加的重量比例是不一致的。

Gerdes等［5］和HuLW等［4］都通过实验证明了甲状腺素造成的心肌肥大右心室比左心室增大得更为明显，右心室压比全身血压增加的比例更为显著。

通过这些研究我们推测血液中甲状腺素水平的升高可能更多地影响到肺动脉，肺动脉高压引起右心室肥大。

　　1.2心肌结构发生损伤性病理改变甲状腺素引起的心脏肥大主要是心肌细胞宽度的增加引起的，并没有伴随明显的心肌纤维化。

但发现心肌肌纤维排列紊乱，溶解断裂，线粒体明显肿胀，嵴断裂溶解消失［6］。

　　给予T3在体外能引起成纤维细胞的增殖［7］，甲状腺素能促进心肌成纤维细胞的增殖能力，但在T4引起的心肌肥厚模型中，胶原沉着无增加［8］。

这可能与心肌胶原网络骨架受损有关，甲状腺素特别抑制了细胞骨架蛋白质和胶原I型基因的表达，并不使心肌纤维细胞肥大。

　　最新的研究发现［9］，给予甲状腺素的大鼠心肌组织中毛细血管的密度相对于正常组动物明显下降，尽管急性给予甲状腺素并不能引起毛细血管数量的增长和上皮细胞的增殖，但能引起血管内皮生长因子－A（VEGF－A）mRNA和蛋白表达的显著提高，提示我们急性给予甲状腺素引起的心肌肥厚先于心肌中毛细血管生成进程之前。

肥大心肌持续处于慢性缺血状态，同时又缺少按比例相应增加的毛细血管网，这种慢性进行性的心肌损害最终导致心脏扩大及充血性心力衰竭。

　　2甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制

　　2.1对心脏的直接作用甲状腺素直接作用于细胞核内的甲状腺素受体（TR），TR以受体同源二聚体或与其他核蛋白构成杂二聚体的形式同靶基因上特异的甲状腺素应答元件（thyroidhormonereactionelement，TRE）相连，甲状腺素通过影响TR与靶基因的亲和性，调节靶基因的表达［10］。

心肌细胞上T3的浓度比血浆中高得多［11］，TR连接T3反应成分到反应基因上,促进α2肌球蛋白重链（α2－MHC）的表达，增加DNA的转录，蛋白质合成增加［12］。

　　2.2激活肾素血管紧张素系统（RAS）肾素－血管紧张素系统（RAS）是心肌组织局部的一个开放式内分泌系统，其生物学活性受到交感神经、心肌代谢状态和力学环境等诸多因素的影响。

　　局部的RAS在甲状腺素引起心肌肥厚的发展进程中起了主要的作用［13］。

甲状腺素激活了循环和组织中的RAS，在体内［14］和离体实验［15］中均发现甲状腺素直接刺激了肾素mRNA，加速了血管紧张素原的合成和分泌，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成增加，同时AngⅡ受体数目上调。

AngⅡ是肾素血管紧张素系统的主要效应激素，对心室重构起着核心的作用，局部的AngⅡ水平对重构起了决定性的作用，AngⅡ能增加细胞DNA和RNA的含量及代谢转换，增加细胞内蛋白质合成，可使心肌细胞增生、肥大，促进心脏重构肥厚。

它的促肥厚作用起始于它和特异受体（如AT1受体）的结合，再经受体后的信号转导通路而完成。

　　2.3增加肾上腺素能受体的表达甲状腺素对儿茶酚胺等激素的作用能产生重要影响，当循环中存在大量甲状腺素时，可增加β肾上腺素能受体表达，促进心肌β受体数目上调及提高其对儿茶酚胺的敏感性［16］，儿茶酚胺与细胞表面受体结合后，经G蛋白活化腺苷酸环化酶，激活效应器官。

虽然甲亢时表现高肾上腺素能状态，但血浆中儿茶酚胺浓度却正常或降低；而甲低时血浆儿茶酚胺浓度却增高，神经末梢去甲肾上腺素（NE）释放增加。

这种矛盾现象说明甲状腺素是通过增加儿茶酚胺敏感性而发挥作用。

　　2.4胞内钙离子超载及其所依赖的信号转导通路钙信号是心肌肥大发生的中心环节，无论是超负荷还是神经体液因素导致的心肌肥厚，均涉及胞浆Ca2+稳态失衡。

肌浆网的Ca2+-ATP酶、Ryanodine受体、L型钙通道、NCX等钙调蛋白功能的正常是维持胞内钙稳态的重要保证，任何一个调控因素的异常均可导致钙稳态的破坏并进一步导致心力衰竭。

　　甲状腺素对肌浆网的作用，主要是增加肌浆网钙泵活性，使钙离子舒张期转运增加。

同时，甲状腺素能激活RAS，导致局部AngⅡ生成增加，AngⅡ与心肌细胞膜AT1受体结合，激活钙通道使细胞外钙内流，造成心肌细胞内钙超载。

胞内Ca2+浓度升高引起蛋白激酶C（proteinkinasec．PKC）活化［17］，活化的PKC一方面可直接转位入核，调节核内基因表达，另一方面它还可在胞浆内通过活化Raf-l而激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）进而调节核内基因表达，促进蛋白质合成，诱导心肌细胞的肥大。

所以，甲状腺素依赖的PKC的改变将会对细胞的生理及病理功能产生很大的影响［18］。

　　2.5氧化应激作用L-Thy诱导的心肌重构具有缺血缺氧性损伤的特点，实验发现［19］给予L-Thy后大鼠心肌线粒体中SOD活性降低，MDA含量升高且心肌线粒体中Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活力均显著升高。

刘青等［20］证明L-Thy可激活血管内皮细胞中的黄嘌呤氧化酶，氧化黄嘌呤或次黄嘌呤产生超氧阴离子自由基造成细胞脂质膜受损，使氧自由基产生增加。

同时体内SOD，GSH—Px等抗氧化系统清除氧自由基能力减弱，导致氧自由基堆积。

氧自由基可致线粒体结构破坏和功能障碍，Thy诱导心肌细胞大量合成ATP酶（包括Na+,K+-ATP酶和Ca2+,Mg2+-ATP酶），ATP大量水解，心肌能量缺乏,由此加重了心肌缺血程度。

　　同时，Ca2+超负荷与氧自由基的产生又有一定的关系。

Ca2+本身以及与其胞浆受体钙调蛋白结合后，激活蛋白酶、磷脂酶及粒细胞，产生白三烯、血栓素等促进氧自由基的生成，氧自由基可使膜脂质