从普通肝素到磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程PPT课件下载推荐.ppt

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从普通肝素到从普通肝素到从普通肝素到从普通肝素到磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程肝素类抗凝药物研发历程肝素类抗凝药物研发历程肝素类抗凝药物研发历程首都医科大学同仁医院心脏中心首都医科大学同仁医院心脏中心史旭波史旭波FibrinPlateletsRBCs血栓的构成血栓的构成RBCs,redbloodcells.血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应正常内皮细胞有强烈抑血作用内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图胶原胶原胶原胶原组织组织组织组织因子因子因子因子凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶IIaIIa血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活凝血酶原凝血酶原凝血酶原凝血酶原IIIIADPADPTXATXA22凝血凝血凝血凝血瀑布瀑布瀑布瀑布血血血血栓栓栓栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板聚集聚集聚集聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008（34）4:

@#@417-428典型血管的剪切率血管类型血管类型剪切率剪切率（ss-1-1）静脉静脉20-20020-200大动脉大动脉300-800300-800小动脉小动脉500-1,600500-1,600狭窄冠状动脉狭窄冠状动脉800-10,000800-10,000动脉血栓形成高流速、高流速、高度依高度依赖血小板血小板动动脉脉TMTMPGIPGI22预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗静脉系统血栓形成静静脉脉TMTMPGIPGI22预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主抗凝治疗为主低流速低流速对血小板依血小板依赖程度很低程度很低血栓的类型血栓的类型动脉系脉系统血栓形成血栓形成高度依高度依赖血小板血小板抗血小板抗血小板+抗凝治抗凝治疗心腔内血栓形成心腔内血栓形成对血小板依血小板依赖介入介入动静脉之静脉之间高危患者抗凝治高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治主，低危患者抗血小板治疗静脉系静脉系统血栓形成血栓形成对血小板依血小板依赖较低低抗凝治抗凝治疗为主主普通肝素的发现普通肝素的发现普通肝素的发现普通肝素的发现v2000万人/年使用肝素v1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.v1918年WilliamHenryHowell.肝素的制备肝素的制备肝素的制备肝素的制备Combine5,000lbs.intestines,200gallonswater,10gallons氯仿氯仿,and5gallons甲苯甲苯.Holdat90Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;@#@thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleimanCourtesyofNeilKleiman肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用v1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wrightspatientimprovedintwoweeks.v1960,Dr.Wrightreceived素有“美国诺贝尔奖”之称的美国亚伯雷斯克奖fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-731968-73肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用（肝素纯化肝素纯化凝血瀑布）凝血瀑布）19761976只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATAT结合结合（30-50%）（30-50%）19761976抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关19761976低分子量肝素发明低分子量肝素发明1981-821981-82特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III（AT）IIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径接触性血栓途径自身血栓途径自身血栓途径肝素通过肝素通过ATAT发挥抗凝作用发挥抗凝作用肝素肝素只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATATATAT结合结合结合结合（30-50%）（30-50%）（30-50%）（30-50%）切碎普通肝素切碎普通肝素切碎普通肝素切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构高亲和力结构物理：

@#@过滤物理：

@#@过滤化学：

@#@解聚化学：

@#@解聚酶学：

@#@肝素酶酶学：

@#@肝素酶不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗XaXaXaXa与与与与抗抗抗抗IIaIIaIIaIIa活性活性活性活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-XaactivityAnti-IIaactivityAnti-IIaactivity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity（U/mg）肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-731968-73肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用19761976只有部分肝素与只有部分肝素与ATAT结合结合（30-50%）（30-50%）19761976抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关19761976低分子量肝素发明低分子量肝素发明（8585年、年、9595年）年）1981-821981-82特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素制备方法速避凝亚硝酸解聚法达特肝素亚硝酸解聚法依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin（Normiflo）过氧化解聚法Tinzaparin（Innohep）使用肝素酶进行酶法解聚普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素抗抗抗抗抗抗XaXaXaXaXaXa与与与与与与抗抗抗抗抗抗IIaIIaIIaIIaIIaIIa活性活性活性活性活性活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-731968-73肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用19761976肝素只有部分与肝素只有部分与ATAT结合结合（30-50%）（30-50%）19761976抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关19761976低分子量肝素发明低分子量肝素发明（8585年年9595年）年）1981-821981-82特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点六糖六糖五糖五糖八糖八糖人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-8475个步骤人工合成戊糖人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠19881988年年SR90107AandlaterfondaparinuxSR90107Aandlaterfondaparinux19951995年年开始临床研究开始临床研究肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗XaXaXaXaXaXa与与与与与与抗抗抗抗抗抗IIaIIaIIaIIaIIaIIa活性活性活性活性活性活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性肝素肝素肝素肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高高低低无无2.生物利用度生物利用度（SC）15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板强强弱弱无无4.血小板血小板4因子中和因子中和强强弱弱无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT）1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性常规常规非常规非常规不需要不需要7.骨质疏松症骨质疏松症高高低低无无8.清除方式清除方式网状内皮网状内皮/肾脏肾脏网状内皮网状内皮/肾脏肾脏肾脏肾脏9.半衰期（半衰期（SC）2h3-5h17h10.根据体重调整根据体重调整需要需要需要需要不需要不需要11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和可以可以部分部分不可以不可以肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症（HIT）（HIT）（HIT）的作用机理的作用机理的作用机理的作用机理的作用机理的作用机理免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体（IgG）肝素肝素血小板因子血小板因子4（PF4）WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;@#@2006（1-2）;@#@50-7免疫复合物与免疫复合物与血小板血小板Fc受体结合受体结合血小板减少症血小板减少症血栓血栓免疫复合物免疫复合物（PF4-肝素肝