从普通肝素到磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程PPT课件下载推荐.ppt

1、从普通肝素到从普通肝素到从普通肝素到从普通肝素到磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠 肝素类抗凝药物研发历程肝素类抗凝药物研发历程肝素类抗凝药物研发历程肝素类抗凝药物研发历程首都医科大学同仁医院心脏中心首都医科大学同仁医院心脏中心史旭波史旭波FibrinPlateletsRBCs血栓的构成血栓的构成 RBCs,red blood cells.血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应正常内皮细胞有强烈抑血作用 内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原胶原胶原胶原 组织组织组织组织因子因子因子因子凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶IIaIIa血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活

2、凝血酶原凝血酶原凝血酶原凝血酶原IIIIADPADPTXATXA2 2凝血凝血凝血凝血瀑布瀑布瀑布瀑布血血血血 栓栓栓栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板聚集聚集聚集聚集Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008（34）4:#417-428典型血管的剪切率血管类型血管类型剪切率剪切率（s s-1-1）静脉静脉20-20020-200大动脉大动脉300-800300-800小动脉小动脉500-1,600500-1,600狭窄冠状动脉狭窄冠状动脉800-10,00080

3、0-10,000动 脉 血 栓 形 成高流速、高流速、高度依高度依赖血小板血小板动动脉脉 T MT MPGIPGI2 2预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗静脉系统血栓形成 静静脉脉 T MT MPGIPGI2 2预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主抗凝治疗为主低流速低流速 对血小板依血小板依赖程度很低程度很低 血栓的类型血栓的类型动脉系脉系统血栓形成血栓形成高度依高度依赖血小板血小板抗血小板抗血小板+抗凝治抗凝治疗心腔内血栓形成心腔内血栓形成对血小板依血小板依赖介入介入动静脉之静脉之间高危患者抗凝治高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗

4、血小板治主，低危患者抗血小板治疗静脉系静脉系统血栓形成血栓形成对血小板依血小板依赖较低低抗凝治抗凝治疗为主主普通肝素的发现普通肝素的发现普通肝素的发现普通肝素的发现v2000万人/年 使用肝素v1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances,from liver tissues that inhibited blood coagulation.v1918年 William Henry Howell.肝素的制备肝素的制备肝素的制备肝素的制备Combine 5,000 lbs.intestines,200 gallo

5、ns water,10 gallons 氯仿氯仿,and 5 gallons 甲苯甲苯.Hold at 90F for 17 hours.Add 30 gallons acetic acid,35 gallons ammonia,sodium hydroxide to adjust pH,and 235 gallons water.Bring to a boil;#then filter.Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight,then skim off the fat.Keep pancreatic

6、 extract at 100F for three days,then bring to boil.Filter solids and assay for heparin content.Courtesy of Neil KleimanCourtesy of Neil Kleiman肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用v1938,Dr.Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin,iso

7、lated from animal organs.The condition of Dr.Wrights patient improved in two weeks.v1960,Dr.Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国亚伯雷斯克奖 from the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-73 1968-73 肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用（肝素纯化肝素纯化 凝血

8、瀑布）凝血瀑布）1976 1976 只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATAT结合结合（30-50%）（30-50%）1976 1976 抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关19761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III（AT）IIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径接触性血栓途径自身血栓途径自身血栓途径肝素通过肝素通

9、过ATAT发挥抗凝作用发挥抗凝作用肝素肝素只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATATATAT结合结合结合结合（30-50%）（30-50%）（30-50%）（30-50%）切碎普通肝素切碎普通肝素切碎普通肝素切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构高亲和力结构物理：#过滤物理：#过滤化学：#解聚化学：#解聚酶学：#肝素酶酶学：#肝素酶不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗Xa Xa Xa Xa 与与与与 抗抗抗抗IIa IIa IIa IIa 活性活性活性活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而

10、改变Anti-Xa activityAnti-Xa activityAnti-IIa activityAnti-IIa activity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity（U/mg）肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-731968-73 肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用1976 1976 只有部分肝素与只有部分肝素与ATAT结合结合（30-50%）（30-50%）1976 1976 抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活

11、性与肝素分子长度无关19761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明（8585年、年、9595年）年）1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素 制备方法速避凝 亚硝酸解聚法 达特肝素 亚硝酸解聚法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin（Normiflo）过氧化解聚法 Tinzaparin（Innohep）使用肝素酶进行酶法解聚 普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普

12、通肝素、低分子肝素 抗抗抗抗抗抗Xa Xa Xa Xa Xa Xa 与与与与与与 抗抗抗抗抗抗IIa IIa IIa IIa IIa IIa 活性活性活性活性活性活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-731968-73 肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用1976 1976 肝素只有部分与肝素只有部分与ATAT结合结合（30

13、-50%）（30-50%）1976 1976 抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关19761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明 （8585年年 95 95年）年）1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与 ATAT的结合位点的结合位点特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点六糖六糖五糖五糖八糖八糖人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-84 75

14、个步骤人工合成戊糖人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠19881988年年 SR90107A and later fondaparinuxSR90107A and later fondaparinux19951995年年 开始临床研究开始临床研究 肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗Xa Xa Xa Xa Xa Xa 与与与与与与 抗抗抗抗抗抗IIa IIa IIa IIa IIa IIa 活性活性活性活性活性活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分

15、子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性肝素肝素肝素肝素 低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2.生物利用度生物利用度（SC）15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT）1%0.

16、1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无8.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏9.半衰期（半衰期（SC）2h 3-5h 17h10.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症（HIT）（HIT）（HIT）的作用机理的作用机理的作用机理的作用机理的作用机理的作用机理免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体（IgG）肝素肝素血小板因子血小板因子4（PF4）Warkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;#2006（1-2）;#50-7免疫复合物与免疫复合物与血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓免疫复合物免疫复合物（PF4-肝素肝