药剂学第九章药物溶液的形成理论文档格式.docx

药剂学第九章药物溶液的形成理论文档格式.docx

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学

目

的

1、掌握影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法

2、熟悉影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法

3、熟悉溶液的性质与测定方法

重

点

1、药物溶解度和药物溶出速度的概念

2、影响药物溶出速度的因素

3、溶液的性质与测定方法

难

增加药物溶解度的方法（影响药物溶解度的因素）

法

举

要

演示法·

讲授法·

比较法·

提问法·

多媒体辅助教学法

具

准

备

计算机多媒体设备、自制课件、Powerpoint、Flash软件

参

考

资

料

崔福德.药剂学.北京:

中国医药科技出版社,2002

毕殿洲.药剂学.第四版,北京:

人民卫生出版社,1999

平其能.现代药剂学.北京:

中国医药科技出版社,1998

殷恭宽.物理药学.北京:

北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1993

朱步瑶,赵国玺.液体表面张力的测定.化学通报,1981,6:

341

MartinA.SwarbrickJ.CommarataA.PhysicalPharmacy.3rdED,Philadelphia:

Lea&

Febiger,1983

后

记

课后学生反映对于增溶和潜溶的概念及其增加药物溶解度的原理理解不透，在今后的教学过程中应详细对表面活性剂形成胶束的机理及胶束的结构向学生作详细讲解，讲解不同类型胶束内外极性情况，针对潜溶概念，详细讲解通过氢键形成增加药物溶解度的原理等。

使学生对增容和潜溶的概念有了较深刻的理解。

教学过程：

教师活动

教学内容

学生活动

备注

[引言]

[提问]

[引入新课]

[板书]

[讲授新课]

[幻灯片展示与讲解]

[讲述]

[设问]

[幻灯展示]

[讲解]

[幻灯片展示与讲述]

[幻灯显示与讲解]

[引入新内容]

介绍与各类制剂密切相关的基本理论（药物溶液的形成理论、表面活性剂、制剂的稳定性、粉体学基础、流变学基础、药物制剂的设计等）。

学过的液体制剂有哪些？

要配制液体制剂涉及到药物溶液形成的基本理论，下面来学习第九章。

第一节 

药用溶剂的种类及性质

一、药用溶剂的种类

（一）水

最常用的极性溶剂，理化性质稳定，生理相容性好。

用途：

可制成注射用水、纯化水与制药用水

（二）非水溶剂

当药物在水中溶解度过小时，可选用适当的非水溶剂或使用混合溶剂来增大药物的溶解度，配制成符合要求的药物溶液。

非水溶剂的选择要综合考虑到其对药物的溶解性能及对人体的毒性和刺激性。

此类溶剂包括：

醇与多元醇类、醚类、酰胺类、酯类、植物油类、亚砜类。

二、药用溶剂的性质

药物在溶剂中的溶解度及药物的稳定性、生物利用度等都与溶剂的性质有着不可分割的关系。

衡量溶剂性质的主要参数是什么哪？

是指溶剂极性大小，表示其极性大小的参数主要是介电常数及溶解度参数。

（一）介电常数（dielectricconstant）

定义：

溶剂的介电常数表示溶剂将相反电荷在溶液中分开的能力，它能反映溶剂分子的极性大小。

介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得。

介电常数大小与溶剂极性大小的关系如何？

ε=C/C0

C0—电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。

（二）溶解度参数（solubilityparameter）

表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。

δi=（△Ei/Vi）1/2=[△Hv-RT）/Vi]1/2

△Ei是分子间的内聚能；

Vi是物质在液态时的摩尔体积；

δ是溶解度参数。

ΔHv是摩尔气化热；

R是摩尔气体常数；

T是热力学温度。

两组分的溶解度参数越接近，其互溶能力越强还是越差？

分子间内聚力来源于分子间范德华力，范氏作用力有三种，极性分子与极性分子间作用力，急性分子与非极性分子间作用力，非极性分子与非极性分子间作用力。

第一种作用力最强，其次是第二种。

分子间吸引力越强其内聚力越强，当两组分溶解度参数相近时，说明其极性相当，极性相近的体系互溶能力越强。

即相似相容。

由于整个生物膜的i平均值（21.07±

0.82与正辛醇的i值（21.07）接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。

第二节 

药物的溶解度与溶出速度

一、药物的溶解度

（一）定义

溶解度（solubility）：

在一定温度（气体一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，即是药物的溶解度，是反映药物溶解性的重要指标。

有两种表示方法：

1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示。

2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。

药物溶解度有七种提法：

极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。

（二）测定方法

1、药物的特性溶解度及测定方法

药物的特性溶解度（intrinsicsolubility）：

指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。

对新化合物而言更有意义。

特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。

具体方法：

在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。

以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度

2.药物的平衡溶解度及测定方法

药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：

取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。

由上述两个溶解度的概念请大家总结一下两种溶解度测定方法中应注意的问题？

注意事项

1.无论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37℃）两种条件下进行；

2.如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；

3.应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；

4.取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。

（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度方法

以前学习过的增加物质溶解度的方法有哪些？

1.药物溶解度与分子结构相似相溶

氢键对药物的溶解度影响较大

药物分子与溶剂（极性）分子的氢键溶解度增加

有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。

难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。

2溶剂化作用和水合作用

药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。

药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。

3多晶型的影响

晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。

无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。

在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<

无水物<

有机化物的顺序排列

4.粒子大小的影响

对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1~100nm时溶解度随粒径减少而增加。

回答：

注射剂；

内服的有：

合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；

外用的有：

洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；

高分子溶液

学生精力较集中，并认真思考

介电常数大的溶剂极性大

学生思考但回答

不出问题

学生思考

并陆续总结出一些答案

加热、加助溶剂、增溶剂、潜溶

学生对溶剂化的概念较难理解

引入新课5min

教与学的互动能活跃课堂气氛

采用设问方式引起学生思考及加深其记忆

启发学生思考，活跃课堂气氛

讲解过程中强调溶解度参数表示分子间内聚力

不愤不启，不悱不发

学生对溶解度概念已有所了解本部分内容只作简单回顾

学生初次接触特性溶解度概念

强调概念内涵

引导学生比较特性溶解与平衡溶解度的概念

培养学生分析问题解决问题的能力

活跃课堂气氛

进一步

讲解溶剂化概念

【讲述】

【幻灯显示】

[幻灯显示]

布置作业

用Ostwald-Freundlich方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。

5.温度的影响

温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs>

0，还是放热△Hs<

0。

当△Hs>

0时，溶解度随温度升高而升高；

如果△Hs<

0时，溶解度随温度升高而降低。

药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：

lnS2/S1=△Hs/R（1/T1-1/T2）

式中：

S1、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度；

△Hs—溶解焓，J/mol；

R—摩尔气体常数。

6.pH值与同离子效应

1）pH值的影响有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。

弱酸：

pHm=pKa+lg（S-S0/S0）

弱碱：

pHm=pKa+lg（S0/S-S0）

（2）同离子效应若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。

一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。

7.混合溶剂的影响

前面学习过混合溶剂对药物溶解度的影响，请问何为潜溶？

混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。

如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。

药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。

药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。

潜溶剂提高药物溶解度的原因：

（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解。

（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数

8.添加物的影响

（1）加入助溶剂：

助溶（hydrotropy）系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，