原发性硬化性胆管炎的治疗现状文档格式.docx

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抗线粒体抗体（AMA）

抗核自身抗体（ANA）

抗平滑肌自身抗体（ASMA）

抗内皮细胞抗体（AECA）

类风湿因子（RF）

抗心磷脂抗体（ACA）

抗甲状腺过氧化物酶抗体（抗-TPO）

抗甲状腺球蛋白抗体（抗-TG）

[204-209]

其他免疫学异常

循环免疫复合物（80%）

高丙种球蛋白血症（30%）

高血清IgM（50%）

循环T细胞减少

CD4与CD8比值增大

C3减少

胆管内皮细胞的II型MHC增多

肝脏T淋巴细胞功能受损和细胞增生

肝脏表达消化道特异性MadCAM1和CCL25，导致消化道活化的黏膜T细胞在肝脏浸润

TNFα浓度高

Toll样受体发生变化

[19,210-218]

吸入尼古丁

吸烟行为

吸烟者的PSC发生率较低

[21,22]

细菌毒性损害

胆汁酸和/或细菌引起损害，黏膜通透性增加、炎症和肝胆病变

放弃，因为PSC患者显示出轻度或无门静脉炎

[2,23-27]

病毒感染

CMV

III型逆转录病毒

数据不一致

[24]

胆管小动脉受损

胆管周围血管丛

缺少支持性证据

[219]

CFTR基因突变

囊性纤维化（CF）和PSC具有解剖和组织学相似性

结果不一致

[29-31]

PSC无特异性生化特征[32]。

血清碱性磷酸酶（ALP）慢性升高（升高至正常值的3-5倍，持续至少6个月）高度提示PSC[6]，虽然高达6%的PSC患者的ALP是正常的[33,34]。

血清转氨酶浓度轻度升高（达正常值的4-5倍）是另一发现[35]。

血清胆红素（通常为结合型）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）可出现波动过程[3,35,36]。

凝血酶原时间（PTT）延长以及血清白蛋白浓度下降可能意味着晚期肝病、IBD致营养不良或甚至是胆汁淤积时维生素K吸收不良[35]。

PSC的慢性胆汁淤积经常会导致血清铜蓝蛋白、铜、胆固醇以及肝脏和尿液中的铜浓度升高。

虽然几种免疫学标记物和自身抗体可见于PSC，但是均无特异性，这使得目前它们的临床用处不大[11]。

诊断PSC需要影像技术：

ERCP是主要诊断手段，但是近来磁共振胰胆管造影（MRCP）发挥了重要作用（图

（2））：

目前，磁共振（MR）和MRCP被推荐[37-39]用于准确检测PSC不同特征，包括弥漫性狭窄

[40]和累及胆管的多病灶狭窄和串珠[41,42]。

在某些情况下，胆总管的小溃疡或深溃疡可能是本病早期仅有的特征[2]。

胆管可出现局部狭窄，其间可有直径正常的部位[40]。

15%的患者胆囊和胆囊管受累

[43]。

由于影像学无法发现过小的受累胆管，因此小胆管PSC变异型可能无胆系特征[2]。

临床状况迅速恶化一般应考虑恶性的可能性。

此外，若在扩张胆管内发现息肉样肿块，必须进行进一步检查，因为要排除胆管癌。

进一步检查包括：

活检、擦拭、针吸、胆道镜、血清和胆汁肿瘤标志物评价。

近来，数字图像分析（DIA）和荧光原位杂交（FISH）这两项检测异倍体的先进细胞学技术已被开发用于辅助鉴定恶性胰胆狭窄。

两者均显示出叫传统细胞学技术获得的敏感性要高，而特异性维持在该接受范围内

[44]。

FISH不仅可成功评估散发性和PSC相关性胆管癌的染色体改变（多倍体和纯合子9p21缺失），还可评估PSC相关性胆管异型增生的染色体改变[45]。

肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）增多提示恶性变，而血清CA19-9的作用目前仍有争议[46,47]。

最近，Mesenas等人提出使用十二指肠内镜超声（EUS）诊断PSC，以胆总管（CBD）增厚（管径大于1.5mm）作为特征性表现[48]。

胆道镜对鉴别良恶性狭窄以及检测和治疗PSC患者的胆管结石可能有用[49]。

图

（1）.PSC患者的常见临床特征

无症状

PSC

症状体征

发热肝大（55%）

瘙痒皮肤色素沉着（25%）

疲劳表皮脱落（21%）

体重下降黄色瘤

腹痛肝衰竭

盗汗水肿

寒战黄疸（45%）

脾大（35%）

意识混乱

肝活检是早期最有用的手段。

考虑到PSC的初期局限性特征，肝组织可表现为正常，假阴性率可高达10%[50]。

PSC的组织学标记性特征包括肝内外胆管增厚、上皮细胞坏死、胆腺体炎性浸润[40,51]，肝门向心性纤维化[51,52]。

汇管区的小胆管可消失，也可被胶原瘢痕取代。

随后，胆管可能变为实体纤维索带，这是PSC的区别性特征。

随着疾病进展，肝实质会出现非特异性改变，可据此进行分期和判断预后。

这些变化被分为4期[2]:

1期：

胆管周围炎症和纤维化；

2期：

结缔组织炎症和扩张入门静脉周围实质；

3期：

实质纤维化和胆管闭塞；

4期：

胆汁性肝硬化。

排除继发性硬化性胆管炎的所有其他可能原因后，可根据本病的影像学发现和组织学特征确诊PSC[6]。

自然病程

PSC是一种终生性疾病，患者存活率显著低于匹配的健康受试者[6]；

预计确诊后不进行肝移植的中位存活时间为8-17年[5,53,54]。

小胆管PSC和无症状性PSC预后较好[5,55]。

近来有人提出，类固醇和外源性受体（SXR）基因多态性可能参与了PSC的发病。

SXR活性可影响PSC的自然病程，因此通过控制上述基因的表达，本病的临床过程涉及胆汁淤积时对胆汁酸进行脱毒[56]。

PSC患者通常发生肝脏和肝外并发症，对存活时间影响很大（表2）[5,10,11,57-62]。

7%-11%的PSC患者同时有自身免疫性肝炎这一重叠综合征；

在这种情况下，PSC仍然会导致本病的临床过程[63,64]。

PSC患者有发生各种恶性肿瘤的高风险[65]。

PSC被认为是一种胆道癌前疾病，胆管癌仍然是这些患者的主要死因；

本病的发病机制目前仍未完全明确，但是包括慢性炎症、促炎细胞因子、上皮异型增生和恶性肿瘤[11,58]。

6%-30%的患者会发生胆管癌，可发生于胆道任何地方[11,55]，包括胆囊[60,66]。

早期诊断胆管癌十分必要，这是因为其致死率高（确诊后的中位存活时间为5个月[67]）以及肝移植后这种肿瘤几乎会完全复发。

此外还建议对有尼古丁滥用、长期IBD病史以及性别为男性等危险因素的PSC患者进行仔细的肝胆肿瘤筛查[68]。

结直肠癌是另一种发现于PSC患者的肿瘤，少数患者同时还有UC（10、20和30年后的累积风险分别为25%、10%和20%[69-72]）。

PSC与结肠肿瘤之间的联系机制目前尚未完全明确，但是结肠的细胞毒性次级胆汁酸浓度高可能是其机制[11,73-75]。

这种可能性得到以下事实的支持：

与仅患UC的患者相比，同时患PSC和UC的患者结肠癌多发生于右半结肠[76]，且熊脱氧胆酸（UDCA）对结肠肿瘤发生具有潜在的化学保护效应[74,77]。

因此，高度建议PSC患者确诊后立即进行结肠镜筛查，且这一策略应持续至肝移植后[78,79]。

PSC还会使发生胰腺癌（比一般人群高14倍[65]）和肝细胞癌的风险升高[80]。

应时刻注意这种可能性。

对PSC患者进行检查和随访时，应切记这种可能性。

目前已开发出PSC的预后模型（如Child-Pugh-Turcotte评分或末期肝病数学模型，MELD），但在发生肝硬化前对鉴定PSC最有用的是修正的Mayo模型，该模型将年龄、血清胆红素、白蛋白、AST和静脉曲张破裂出血包括在公式内（参见http:

//www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel3.html）[5,81,82]。

图

（2）.A）PSC的ERCP特征；

B）PSC的MRCP特征。

箭头所示为多处狭窄，出现累及肝内外胆管的多个局部狭窄和串珠（本图由乌德勒支的GPvanBerge-Henegouwen教授提供）。

表2.PSC的常见并发症[5,10,58,59]

累及胆道和胰腺

严重狭窄

细菌性胆管炎

胆囊息肉（常为恶性）

胆管癌

胆囊癌

胰腺癌

累及肝脏

（末期发生肝衰竭）

门脉高压

食管静脉曲张破裂出血

门体性脑病

腹水

自发性细菌性腹膜炎

肝胆癌

累及肠道

吻合口静脉曲张破裂出血（发生于同时有IBD的患者进行结肠直肠切除术和回肠吻合后）

保留直肠和逆流性回肠炎（PSC-IBD）

结直肠癌

吸收不良导致的并发症

脂肪泻

水溶性维生素缺乏（A,D,E,K）

骨质疏松

治疗

目前，PSC尚无明确有效的治疗方案。

虽然以对数种药物单用或联用进行了评价，但是除了肝移植，PSC患者的存活时间或预后对治疗并无反应。

理想的疗法应针对疾病的肝内外衰弱表现（如瘙痒和骨质疏松）。

目前的药物治疗以亲水性胆盐、免疫抑制、抗炎以及抗纤维化药物为特征。

根据患者的状况，内镜检查可能也是一种选择。

由于PSC病程可进展为末期肝衰竭，OLT仍是目前预后良好的唯一明确方案，虽然一直有人报告OLT后的复[83]。

不同的治疗方案将在下文的段落中描述，表3对此进行了总结。

A）.熊脱氧胆酸（UDCA）

UDCA（3α,7β–二羟基-5β-cholan-24-oicacid）（表4）是一种二羟基胆汁酸，人胆汁中有少量，是初级胆盐鹅脱氧胆酸脱羟基后由结肠菌落形成的。

以“非结合”剂型口服时，在溶入由内源性胆汁酸加上磷脂组成的混合胶团后，30%-60%的UDCA大多被小肠吸收[74,84]。

肝细胞通过牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）和有机阴离子转运肽（OATP）等特异性转运体将UDCA从门静脉主动转运出来[85]:

UDCA在肝脏的首过代谢率达70%，因此其在全身循环中的血液浓度极低[86]。

UDCA进入细胞后与非极性氨基酸—甘氨酸（氨基乙酸，C2H5NO2）或牛磺酸（2-氨基乙磺酸，C2H7NO3S）结合，后者是一种氨基磺酸[87]。

UDCA结合物被认为是治疗胆汁淤积时UDCA的活性形式[88]，是通过另一种叫胆盐输出泵（BSEP，最近被称为ATP结合盒转运子-B11）的转运蛋白分泌进入胆汁的[85]。

口服UDCA1-3小时后，胆汁中的浓度达峰值。

UDCA的半衰期是3.5-5.8天[89]，主要经粪便清除，但是胆汁淤积时可能会以肾脏排泄为主。

UDCA结合物在远端回肠主要经顶端钠依赖性胆盐转运体（ASBT）重吸收[90]。

UDCA及其结合物（结合物不被小肠吸收）经细菌转化为石胆酸，然后经粪便清除或在结肠被少量重新收（在肝脏进行结合后再次排泄）[88]。

从20世纪80年代开始，UDCA就已被用于治疗改变患者[91,92]，其理论基础在于，UDCA的亲水性比其他内源性胆汁酸要高（例如用较少清洁剂），因此可稀释胆汁酸池，从而降低细胞毒性。

UDCA的治疗特性在下文概述。

表3.PSC的治疗方案

过去

熊脱氧胆酸（UDCA）

低剂量UDCA单用

UDCA与糖皮质激素、抗生素联用

糖皮质激素

强的松

强的松龙

布地奈德

氢化可的松

免疫抑制剂

甲氨蝶呤（单用以及与UDCA联用）

环孢素

克拉屈滨

D-青霉胺

硫唑嘌呤

秋水仙碱

己酮可可碱

霉酚酸酯

其他药物

尼古丁贴