肝内胆管癌外科治疗中国专家共识全文版Word格式.docx
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共识
肝内胆管癌起源于肝内胆管上皮细胞,其发病率仅次于肝细胞癌,占原发性肝癌的10%~15%[门。
近30年肝内胆管癌的发病率在全世界范围内呈明显上升趋势〔2】。
肝内胆管癌发病隐匿,极易侵犯肝脏周围器官、组织和神经,发生淋巴结和肝外远处转移,大部分病人确诊时通常已处于晚期,缺乏有效治疗方法〔3]。
对于部分早期肝内胆管癌病人,肝切除治疗已获得广泛肯定【4】。
然而,即使行根治性切除术,肝内胆管癌术后仍然极易复发和转移,病人术后5年总体生存率为25%~40%,预后远差于肝细胞癌〔3-7】。
近年来肝内胆管癌的基础和临床研究有较大进展。
为进一步规范和普及肝内胆管癌的临床诊断与治疗,提高该病治疗水平,由国家科技部传染病防治重大专项课题"
病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究”专家组发起,基于国内外本领域研究获得的循证医学证据,以及本课题资助下取得的研究进展,并结合符合我国国情的临床实践,制订《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识(2020版)》。
参考评估、制订与评价(gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE)系统。
本共识将循证医学证据的等级分为高、中、低和极低4级;
将治疗建议分为强烈建议和—般建议2级〔7]。
一、肝内胆管癌的危险因素和筛查
目前对肝内胆管癌的危险因素尚不完全清楚。
根据流行病学和临床研究报道,以下因素可能与肝内胆管癌发病相关,但也有部分病人的病因不明〔「6]。
1•肝内胆管结石:
肝内胆管结石与胆管恶性肿瘤的相关性已被普遍接受〔6,8]。
肝内胆管结石高发于东南亚许多国家和地区。
尽管既往在西方国家较为少见,但近年来肝内胆管结石的发病率有上升趋绅9肝内胆管结石的病因尚不完全清楚,可能与饮食、先天性胆道异常、细菌或寄生虫引起的慢性炎症、胆汁滞留或胆汁成分改变等相关〔6&
]。
2•病毒性肝炎:
HBV和HCV感染,及其所导致的肝硬化已被证实是肝内胆管癌的重要危险因素I"
】。
一项中国的硏究结果显示:
肝内胆管癌病人中HBV感染率为27.9%,HBV感染是影响肝内胆管癌发病的独立危险因素〔门】。
近年的研究结果也表明:
HCV感染与肝内胆管癌发病风险升高相关门2】。
3.原发性硬化性胆管炎:
原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitits,PSC)是一种慢性胆汁淤积性肝病,其特征是肝内和(或)肝外胆管损伤,通过不明原因的纤维组织增生阻塞大小胆管导致进行性肝硬化〔心]。
已有的研究结果证实:
PSC与胆管癌的发病风险呈正相关,有PSC背景的肝内胆管癌病人具有年龄偏年轻的特点[⑷。
4•先天性胆道异常:
先天性胆道异常包括Carolis氏病、胆总管囊状扩张症和先天性肝纤维化等门5]。
其中Carolis氏病的癌变率为2.5%~16%,而约18%的胆总管囊状扩张症病人存在恶变风险[心6]。
5•肝吸虫病:
由于肝吸虫病的高度流行,东南亚国家尤其是泰国的肝内胆管癌发病率高居全世界首位,泰国东北部地区的发病率高达85/10万〔"
I。
6•其他危险因素:
肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)、毒性物质和职业暴露也是肝内胆管癌的危险因素〔18】。
一项美国和丹麦的荟萃分析结果显示:
肝内胆管癌与糖尿病相关【"
日本一项针对印刷厂工人的流行病学调查结果显示:
长期暴露于1,2-二氯丙烷和(或)二氯甲烷环境可使肝内胆管癌的发病率显著升高〔20]。
因此,对具有上述危险因素的人群进行筛查有助于肝内胆管癌的早期诊断。
超声检查结合血清学标志物如CA19-9.CEA和CA125检测可能有助于疾病筛查〔21-22]。
但目前对肝内胆管癌的筛查尚缺乏更多研究结果佐证。
建议:
(1)肝内胆管结石.病毒性肝炎、PSC、先天性胆道异常、肝吸虫病、代谢性疾病、毒性物质和职业暴露等可能是肝内胆管癌的危险因素(证据等级:
中;
建议等级:
强烈建议)。
(2)对于存在危险因素的人群,超声检查、血清CA19-9.CEA和CA125水平可作为目前的早期筛查手段(证据等级:
一般建议)。
(3)鼓励开展更深入的肝内胆管癌流行病学和血清学标志物研究,为高危人群的确定和筛查提供基础。
二、肝内胆管癌的病理学诊断和分型
1•大体分型:
肝内胆管癌大体分型包括肿块形成型、管周浸润型、管内生长型和混合生长型4种类型。
肿块形成型肝内胆管癌最为常见,占比>85%。
该型肝内胆管癌通常有明确的肿瘤边界,但通常缺乏完整包膜,手术切面呈灰色或灰白色,质地较硬,可有肝内转移;
管周浸润型常沿胆管侵袭性生长和扩散,可导致胆管狭窄;
管内生长型的特征是扩张的胆管内存在乳头状或结节状病变;
混合生长型的特征是肿瘤内存在多种大体分型表现和生长模式〔23]。
2•组织病理学诊断和分型:
肝内胆管癌的组织病理学表现包括高分化、中分化或低分化腺癌,以及罕见的变异型。
由于缺乏与其他肝脏转移性腺癌相鉴别的可靠生物学标志物,因此,肝内胆管癌的病理学诊断尚需结合临床特征和血清学检查结果。
肝内胆管癌的生物学标志物包括CK7、CK19和Muc-1,免疫组织化学染色均表现为胞质阳性染色,此外,还可辅以pCEA和AQP-1的免疫组织化学染色,也表现为胞质阳性染色[24-25]。
近年来有硏究者根据组织病理学特征将肝内胆管癌分为胆管型或细胆管型,前者的细胞形态类似于胆管细胞,表现为含有黏蛋白的高柱状细胞,在开放的管腔内形成较大腺体,而后者的细胞形态类似于毛细胆管细胞,表现为立方形细胞,胞质稀少,嗜酸性或双嗜性,常形成小而单一或网状腺体,不产生黏蛋白[26-27]。
胆管型或细胆管型肝内胆管癌在病因学、基因突变和预后等方面均有较大差异。
肝内胆管癌的病理学诊断需与混合型肝癌相鉴别,主要根据WHO的2000版和2010版分类标准[28-29]。
其中,2010版分类标准的内容更为全面。
混合型肝癌的组织病理学诊断要点为单个肿瘤结节内同时表现肝细胞癌和胆管癌组织结构,并同时表达两种恶性肿瘤的生物学标志物。
按照2010版分类标准,本共识所指肝内胆管癌不包括混合型肝癌。
此外,肝内胆管癌与低分化肝细胞癌的鉴别有时存在困难,如能在肿瘤组织内多处取材[推荐中华医学会病理学分会建议的"
7点〃基线取材法,即分别在12点、3点、6点和9点位置的癌组织与癌旁肝组织交界处取材;
在肿瘤组织内至少取材1块;
在距离肿瘤边缘「cm(近癌旁)和>1cm(远癌旁)范围内肝组织区域分别取材1块],并应用肝细胞癌和胆管癌标志物对同一病理组织切片分别进行免疫组织化学染色,通常可以做出鉴别诊断〔303)。
3•病理学分型与预后的相关性:
已有的研究结果显示:
肿块形成型肝内胆管癌的预后显著优于其他3种大体分型,细胆管型肝内胆管癌的预后显著优于胆管型肝内胆管癌,病毒性肝炎相关肝内胆管癌的预后优于肝内胆管结石相关肝内胆管癌,周边型肝内胆管癌预后优于围肝门型肝内胆管癌〔26-27,32-34]o
病毒性肝炎相关或周边型肝内胆管癌多数为细胆管型,部分可能起源于毛细胆管(胆管直径<15pm),与细胆管癌相似〔26-27,35-37]o而近肝门区的肝内胆管癌多数起源于较大分支胆管,符合胆管型肝内胆管癌的组织病理学特征,其胆管浸润、淋巴结转移和神经侵犯的发生率远高于细胆管型肝内胆管癌,从而导致更差预后〔27,34]o
4•发病的分子机制:
早期的硏究结果显示慢性胆道炎症刺激,及胆汁淤积胆汁酸刺激引起炎症因子释放、生长因子激活,可导致IL-6/MAPK/STAT、HGF/MET、EGF、p53等信号通路调控失衡,从而引起肿瘤性增殖及促血管生成,以及侵袭转移增强和失凋亡等病理学改变[2)。
近年来,研究者综合应用表观遗传学和基因、蛋白组学等技术对肝内胆管癌进行分子分型,具有十分重要的临床意义。
一项大样本基因组测序分析结果显示:
通过基因表达谱及信号通路差异可将肝内胆管癌分为增殖型和炎症型两类[38】。
其中,增殖型主要以RAS/MAPK、MET、EGFR、ERBB2、NOTCH等细胞増殖相关信号通路过度激活为特征,临床表现为肿瘤侵袭性更强;
而炎症型则以白介素、趋化因子等信号分子的富集和STAT3持续表达为特征,病人预后优于增殖型[3"
9]。
上述异常激活的通路可能是潜在治疗靶点。
其他如成纤维细胞生长因子受体2、异柠檬酸脱氢酶1等异常表达基因目前已成为治疗靶点〔40-41
(1)按照WHO2010版分类标准逬行肝内胆管癌的组织病理学诊断和分类(证据等级:
高;
(2)采用中华医学会病理学分会"
7点"
基线取材法进行组织病理样本取材(证据等级:
(3)鼓励开展根据大体分型和组织病理学分型的肝内胆管癌机制研究。
三、肝内胆管癌的临床诊断
1•临床表现:
早期肝内胆管癌病人通常无症状。
与肝外胆管癌不同,肝内胆管癌病人较少出现梗阻性黄疸。
肿瘤进展时病人可出现右季肋区或背部疼痛、不明原因低热、体质量减轻等,部分晚期病人可触及腹部肿块或出现梗阻性黄疸等。
极少数病人可能出现副癌综合征,Sweet综合征或黑棘皮病等皮肤病表现〔42】。
目前,大多数病人是通过健康体检或其他疾病检查时依据影像学检查偶然发现肝内胆管癌。
2•肿瘤标志物:
CA19-9、CEA和CA125是肝内胆管癌最常用的血清学标志物,部分病人可有AFP升高。
虽然上述血清学标志物的特异性尚不理想,但仍具有辅助诊断价值。
其中,仅AFP升高提示肝细胞癌的可能性〉肝内胆管癌;
对于有PSC背景的病人,CA19-9>
100U/mL对诊断肝内胆管癌的灵敏度和特异度分别为75%和80%,而对于无PSC背景病人其灵敏度为53%6]o有硏究结果显示术前CA19-9>
35U/mL或CEA>
5ng/mL的肝内胆管癌病人预后较差〔恥]。
术后动态监测CA19-9对是否有肿瘤残留、复发,以及病人预后具有参考价值[⑷。
3•影像学检查:
影像学检查是肝内胆管癌临床诊断的主要手段,同时有助于肿瘤分期评估和可切除性判断。
肝内胆管癌在各种影像学检查上的表现为:
(1)超声检查时表现为低回声肿块,可伴有肝内胆管扩张,增强超声造影检查可表现为密度较高的肿瘤〔45]。
(2)CT平扫检查时表现为边缘不规则低密度肿块,增强扫描后动脉期常见肿瘤边缘强化,静脉期和延迟期可见进行性信号减弱[46]。
肝内胆管癌常见从动脉期、静脉期到延迟期肿瘤中心信号逐渐增强,可能与肝内胆管癌内部纤维化、静脉逐渐摄取造影剂相关26】。
此外,増强CT检查对肝门部淋巴结转移具有较好的提示作用〔47】。
(3)MRI检查时,肝内胆管癌在T1加权像表现为低信号,T2加权像表现为高信号,T2加权像也可表现为与纤维化区域相对应的中心低强度〔