同济大学神经生物学复习.docx

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同济大学神经生物学复习

神经营养因子

1、神经营养因子NTF是一类由神经所支配的组织（如肌肉）和星形胶质细胞产生的且为神经元生长与存活所必需的蛋白质分子。

神经营养因子通常在神经末梢以受体介导式入胞的方式进入神经末梢，再经逆向轴浆运输抵达胞体，促进胞体合成有关的蛋白质，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用。

近年来，也发现有些NT由神经元产生，经顺向轴浆运输到达神经末梢，对突触后神经元的形态和功能完整性起支持作用。

2、分类

一神经营养素家族NTs：

又称为NGF家族，氨基酸序列的同源性大于50%。

包括nervegrowthfactor,NGF,Brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF，NT-3、NT-4/5,NT-6

二其它NTF：

主要包括GDNF，是TGF-β超家族成员之一

CNTF，属于成血细胞因子超家族

①神经营养素（neurotrophins）家族:

NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5等；

②细胞因子家族:

睫状神经营养因子（CNTF）、白细胞抑制因子（LIF）、白细胞介素6（interleukin-6）；

③成纤维细胞生长因子家族:

碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）；

酸性成纤维生长因子（aFGF）;

④胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）；

⑤细胞外基质分子，如N-CAM，L1。

3、神经营养因子的生物学效应

*NT-3:

是本体感觉神经元存活所必需

*BDNF:

胆碱能、多巴胺能神经元。

AD与PD

*NGF:

前脑基底节胆碱能神经元—海马、皮质，构成胆碱能通路，与学习、记忆有关。

与AD

*GDNF:

多巴胺能、运动神经元强效营养作用。

AD与PD。

促进运动神经元的生长与分化，是目前已知的效应最强的胆碱能运动神经元营养因子。

基因修饰嗅鞘细胞能促进损伤区神经纤维再生。

神经营养因子作用：

神经元存活阻止神经元死亡

神经生长刺激轴突和树突的延长

神经再生发芽刺激成人神经元轴突和树突发芽

合成代谢作用增加神经元胞体大小

分化诱导神经元表型蛋白的合成

调节传输增加神经递质、神经肽以及它们的合成酶的合成

电性质改变离子通道的活性和水平

掌握神经营养因子的生物学效应

神经系统发育期

（1）促进神经元存活、生长、分化成熟

（2）对神经递质的选择作用：

神经元迁移中的环境影响

（3）诱导神经纤维定向生长

成年1）神经元对NT的依赖减少，只有部分神经元需一定水平的NT维持其正常功能。

2）维持神经元的可塑性（plasticity），在一定程度上保留有再生修复的能力。

3）NTF对神经元具有神经保护作用。

4）NGF:

前脑基底节胆碱能神经元—海马、皮质，构成胆碱能通路，与学习、记忆有关。

与AD

5）BDNF:

胆碱能、多巴胺能神经元。

6）GDNF:

多巴胺能、运动神经元强效营养作用。

7）NT-3:

是本体感觉神经元存活所必需

4.神经营养因子受体及其信号转导

NT通过与两种类型细胞表面受体，即Trk酪氨酸激酶和p75NR受体

1Trk

*Trkreceptor:

由原肌球蛋白和酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase,PTK）融合产生,催化自身或底物tyr磷酸化。

*为跨膜糖蛋白，胞外区富含亮氨酸（LRM,leucinerichmotif）,决定了与配体结合的特异，胞内区酪氨酸激酶区。

*（Trf受体/配基）TrkA/NGF,TrkB/BDNF,TrkC/NT-3

*经Ras诱导的信号转导

Trkreceptor:

酪氨酸蛋白激酶（PTK）,催化自身或底物tyr磷酸化。

为跨膜糖蛋白，胞外区富含亮氨酸,决定了与配体结合的特异，胞内区酪氨酸激酶区。

TrkA/NGF,TrkB/BDNF,TrkC/NT-3；经Ras诱导的信号转导TRK→Ras→Raf1→MEK→MAPK（轴突生长、突触可塑性）→CREB→BCL-2→促神经元存活

1RAS-MEK/MAPKinase

2RAS-PI-3K/Akt（PKB）–cellsurvivalkinase

PKB：

丝氨酸/苏氨酸激酶（Ser/Thr）,又名Akt.

使凋亡蛋白磷酸化，BAD、caspase-9、forkhead蛋白磷酸化，抑制凋亡。

转录因子CREB磷酸化BCL-2基因的表达促存活

3RTKcanalsoactivatePLCγ.

2、p75NTR

*结构特点：

跨膜受体（TNF），胞外含有4个富含半胱氨酸的结构域，与配体的结合有关。

胞内不含配体诱导的酶激活域，含有一个死亡结构域（deathdomain,DD）.与NT结合无选择性。

*生物学效应：

1促存活与促凋亡

（2）NT/p75NTRJNK-p53-BAX凋亡

（3）NT/p75NTR神经营养因子受体相互作用因子（neurotrophinreceptorinteractingfactor,NRIF）凋亡

2通过影响Trk,抑制神经元生长：

（1）抑制raf-MEK-MAPK这一通路；

（2）神经酰胺增加——抑制AKT和Raf活性，抑制神经元的存活与生长；

（3）激活生长调节蛋白Rho抑制神经元的生长。

神经营养因子作用模式ppt

熟悉NTF与神经疾病的关系

脊髓遭受机械外伤后瞬间引起局部一定范围内的出血、水肿、坏死，直接导致损伤部位神经元死亡和神经纤维中断，局部脊髓功能丧失，称为原发性脊髓损伤。

瞬间发生神经元死亡神经纤维中断

原发性脊髓损伤后，由于一系列病理因素变化包括局部炎症反应及有害物质的蓄积，如钙离子超载、自由基和兴奋性氨基酸的蓄积等，导致脊髓组织进行性、自毁性破坏过程，包括损伤面积扩大、更多的神经元死亡，以及神经纤维变性、脱髓鞘等，统称为继发性脊髓损伤

进行性损伤范围扩大

传导深部感觉:

薄束和楔束

传导浅表感觉:

脊髓丘脑束

中枢神经可塑性是指在受到损伤或内、外环境发生变化的情况下，中枢具有使其结构和功能随之发生相应变化的能力。

干细胞基础

1、什么是神经干细胞？

神经干细胞（neuralstemcells，NSCs）是指分布于神经系统的，具有自我更新能力和分化潜能的干细胞。

主要位于海马齿状回颗粒下区（SGZ）和侧脑室管膜下区（SVZ）。

2、如果进行自体细胞移植可能有几种途径：

胚胎干细胞

诱导多能干细胞：

多能干细胞——神经外胚层细胞——神经前体细胞——神经元和胶质细胞

直接转分化：

成纤维——神经元、

生殖干细胞——神经元、

神经干细胞

进行神经系统细胞移植治疗的可能细胞来源

Ø胚胎干细胞：

ØiPS细胞：

Ø生殖细胞来源的多能干细胞：

Ø成年神经干细胞：

Ø其他来源：

例如直接转分化

3、干细胞（stemcells,SC）是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。

信号转导

1、乙酰胆碱受体：

AchR

ØAch：

乙酰辅酶A和胆碱在ChAT的催化下合成；VAChT；AChE

Ø毒蕈碱受体M-AChR和烟碱受体N-AChR；M1/3/5-Gq；M2/4-Gi/o；外周N1/2;中枢α-BGT敏感和不敏感受体

Ø突触前和突触后

Ø基底前脑、交感副交感节前、脊髓前角运动神经元

5-HT1R:

Gi偶联

5-HT2R:

Gq偶联

5-HT3R:

离子通道

5-HT4R、5-HT6R、5-HT7R：

Gs偶联

5-HT3受体：

Ø由5个亚单位组成

Ø2个配体结合、慢

Ø分布：

脑干、孤束核、脊髓、节前节后纤维

ØNa+、K+，去极化

Ø4个跨膜螺旋+胞外N+胞外C

Ø5-HT3A和3B最重要

Ø功能：

疼痛、情绪精神活动、胃肠道等

谷氨酸受体

ØGlu：

谷氨酰胺循环：

神经元和胶质细胞；谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶

Ø促代谢型谷氨酸受体：

mGluRs

ØGroup1（Gq）：

mGluR1和5

ØGroup2（Gi）：

mGluR2和3

ØGroup3（Gi）：

mGluR4、6、7、8

Ø离子型谷氨酸受体：

ØNMDAR

ØAMPAR

ØKAR

NMDAR

4个亚单位围绕通道

TM1、2、3、4

NR1是必需亚单位，NR2起调节作用；一般式2个NR1和2个NR2

◆NMDA受体具有独特的电压依赖性，其受体通道被Mg2+堵塞，去极化将Mg2+逐出而打开NMDA受体通道。

受配体和膜电位的双重调节。

◆Na+、K+和Ca2+

◆慢时程EPSP

◆一般和AMPAR共存在

AMPAR和KAR

AMPAR：

GluR1,2,3,4；KAR:

GluR5,6,7&KA1,2

Na+、K+通透，Ca2+基本不通透

对膜电位不敏感，受配体直接调制

2、受体的分类及各类受体介导信号的特点

G蛋白偶联受体、受体酪氨酸激酶、离子通道受体、核受体

GPCR（7-TM）：

Gs、Gi、Gq、G12/13；α、βγ；AC-cAMP、PLCβ-IP3&DAG；PKA、PKC、CaMK、小G蛋白、PDE；调控转录因子或关键酶或离子通道等。

RTK（1-TM）：

酪氨酸磷酸化，提供SH2蛋白结构域结合位点，形成蛋白复合物，传递信号，例如PI3K-AKT、MAPK.

通道：

配体门控或电压门控；通道开放或关闭；Na+、K+、Ca2+、Cl-；EPSC或IPSC。

核受体：

和配体结合调控靶基因的表达。

3、G蛋白偶联受体信号转导的基本通路

比如乙酰胆碱五羟色胺谷氨酸，受体分为哪几类

配体激活这些受体时信号传导的途径

一cAMP信号途径（G蛋白偶联受体信号转导途径）

配体（H）+细胞膜上的受体（R）→H-R复合体→膜上的AC被活化，催化ATP产生cAMP→活化蛋白激酶→引起细胞生物学效应（在ATP存在下）

cAMP信号途径分两类：

①刺激型信号途径：

Rs-Gs-ACcAMP↑途径

刺激型信号作用刺激性受体（Rs）和刺激性G蛋白（Gs），Gs刺激AC活化，使AC分解ATP，产生cAMP产生效应。

②抑制型信号途径：

Ri-Gi-AC途径cAMP↓抑制型信号与细胞表面抑制型受体Ri结合,受体活化、构象改变、结合并活化抑制型G蛋白（Gi），Gi激活以后的过程与刺激型过程正好相反，AC被抑制,ATP分解被抑制,cAMP浓度下降,其生物学效应即受到抑制.

结论:

刺激型途径：

刺激型配体+Rs+Gs→AC激活→cAMP↑

抑制型途径:

抑制型配体+Ri+Gi→AC抑制→cAMP↓

cAMP信号转导的基本过程

1、第一信使产生并与靶C靠近2、配体与受体结合，激活AC系统3、在Mg2+存在下，激活的AC催化ATP生成cAMP4、cAMP浓度的变化可调节细胞所特有的代谢活动发生变化，并表现出各种生理效应。

二、cGMP信使体系

1、环磷酸鸟苷（cGMP）是一种广泛存在于动物细胞中的胞内信使。

2、cGMP是由鸟苷酸环化酶（GC）催化并水解GTP后形成。

3、GC在细胞中有两种存在形式；即膜结合型GC和胞浆可溶型GC。

①膜结合型GC；主要结合于细胞膜上，也可以分布于核膜、内质网、高尔基复合体和线粒体等膜结构中；

其主要存在于心血管组织细胞、小肠、精子及视网膜杆状细胞中。

②胞浆可溶型GC：

主要游离于细胞质中；其主要分布于脑、肺、肝等组织中。

4、cGMP形成后可通过激活cGMP依赖蛋白激活酶G（PKG），使相应的蛋白质磷酸化，引起细胞效应。

5、cGMP在脊椎动物视杆细胞中对光信号的转导中起重要作用：

cG