胶囊剂质量控制点细化培训讲义Word文档格式.docx

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胶囊剂不像片剂和丸剂那样在制备过程中需要加粘合剂和压力，所以在胃肠道中分散快，吸收好。

3、提高药物稳定性：

对光敏感和对湿，热不稳定的药物，如维生素，抗生素等，可装入不透明的胶囊中，保护药物不受湿气，空气中氧，光线的作用。

4、弥补其他固体制剂的不足：

如含油量高或液体药物难以制成丸，片剂时，可制成胶囊剂。

又如对服用剂量小，难溶于水，胃肠道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成胶囊剂，以利吸收。

5、可以延缓药物的释放：

先将药物制成颗粒，然后用不同释放速度的材料包衣（或制成微囊），按需要的比例混匀，装入空胶囊中，即可达到缓释长效的作用。

三、胶囊灌装类型

1、粉末灌装

粉末胶囊灌装工艺的配方需要一个药品，填充剂，助流剂（例如，微晶纤维素），黏合剂和表面活性剂。

粉末特性与胶囊灌装过程中的产品质量有特定关联，需要符合药典规定的重量差异的限度。

对于灌装速度大于每分钟3000粒的高速胶囊灌装机，配方需要在相对流动性的同时具有一定黏性。

作为干法胶囊填充产生过程的基础，其他粉末特性包括：

松密度和紧密度、粒子大小和粒度分布、粒子形状和几何图形、内部颗粒引力、含水量。

2、小丸灌装

通常状态下灌装在硬囊壳中的为小丸或球状体。

和粉末灌装不同的是，这样的产品是可以随意流动的，无需稠化或填塞，有潜在小丸断裂或对于肠溶包衣无破坏包衣的风险。

3、片剂灌装成胶囊

可将普通压好的片子和小型微囊装填到硬胶囊中。

受限于胶囊的直径对于内容物的尺寸有一定的限制。

其测量的允许差为0.1±

mm。

对于球形的形状，其直径需要在0.4~0.5mm，需要小于装填的胶囊内径。

4、多组分灌装

很多填充机可罐装一种或多种组分到胶囊中。

每个组分需要有独立的灌装站。

四、明胶空心胶囊（硬胶囊）

1、空胶囊的规格：

目前生产的空胶囊规格规格从小到大分为：

5、4、3、2、1、0、00、000号共8种，其容积（mL±

10%）分别为0.13、0.20、0.27、0.37、0.48、0.67、0.95、1.42，比较常用的胶囊规格是0号~5号。

2、明胶空心胶囊的质量标准：

【性状】本品呈圆筒状，系由可套合和锁合的帽和体两节组成的质硬且有弹性的空囊，囊体应光洁、色泽均匀、切口平整、无变形、无异臭。

本品分为透明（两节均不含遮光剂）、半透明（仅一节含遮光剂）、不透明（两节均含遮光剂）三种。

【鉴别】

（1）取本品0.25g，加水50ml。

加热使溶化，放冷、摇匀，取溶液5ml，加重铬酸钾试液-稀盐酸（4:

1）数滴，即产生橘黄色絮状沉淀。

（2）取鉴别

（1）项下的溶液lml，加水50ml，摇匀，加鞣酸试液数滴，即产生浑浊。

（3）取本品约0.3g，置试管中，加钠石灰少许，产生的气体能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。

【黏度】按药典方法检测本品运动黏度不得低于60m㎡/s。

【松紧度】取本品10粒，用拇指与示指轻捏胶囊两端，旋转拔开，不得有粘结、变形或破裂，然后装满滑石粉，将帽、体套合并锁合，逐粒于1m的高度处直坠于厚度为2cm的木板上，应不漏粉；

如有少量漏粉，不得超过1粒。

如超过，应另取10粒复试，均应符合规定。

【脆碎度】取本品50粒，置表面皿中，放入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25℃土1℃恒温24小时，取出，立即分别逐粒放人直立在木板（厚度2cm）上的玻璃管（内径为24mm，长为200mm）内，将圆柱形砝码（材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20g±

0.1g）从玻璃管口处自由落下，视胶囊是否破裂，如有破裂，不得超过5粒。

【崩解时限】按药典方法检查，各粒均应在10分钟内全部溶化或崩解，如有1粒不能全部溶化或崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。

【亚硫酸盐（以SO2计）】按照硫酸盐检查法检查，如显浑浊，与标准硫酸钾溶液3.75ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

【对羟基苯甲酸酯类】按药典方法检查，含羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯与羟苯丁酯的总量不得过0.05%（此项适用于以对羟基苯甲酸酯类作为抑菌剂的工艺）。

【氯乙醇】按药典方法检查，供试品溶液中氯乙醇峰面积不得大于对照溶液峰面积（此项适用于环氧乙烷灭菌的工艺）。

【环氧乙烷】按药典方法检查，供试品溶液中环氧乙烷的峰面积不得大于对照品溶液主峰面积（0.0001%）（此项适用于环氧乙烷灭菌的工艺）。

【干燥失重】取本品1.0g，将帽、体分幵，在105℃干燥6小时，减失重量应为12.5%〜17.5%。

【炽灼残渣】取本品1.0g，依法检查，遗留残渣分别不得过2.0%（透明）、3.0%（半透明）与5.0%（不透明）。

【铬】按药典方法检查，含铬不得过百万分之二。

【重金属】取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之四十。

【微生物限度】依法检查，每1g供试品中需氧菌总数不得过1000cfu、霉菌和酵母菌总数不得过100cfu，不得检出大肠埃希菌；

每10g供试品中不得检出沙门菌。

五、硬胶囊的填充

1、空胶囊的选择：

由于各种药物的相对密度、洁净、细度及剂量的不同，所占体积也不同，必须选用适宜大小的空心胶囊进行填充。

小量制备时多凭经验或试装决定。

大量生产时则必须产品的工艺规程来选定采用何种胶囊。

市售的空心胶囊其大小以号数表示，“000”号为最大，“5”号最小，空心胶囊的颜色也不相同，多为无色，也有粉红、红、绿、黄、蓝等带色胶囊，还有上下两节不同颜色的胶囊，可借以颜色区别不同的胶囊剂。

2、药物的填充：

车间现有设备为Z40F胶囊填充机，在填充过程中应注意检查：

装量是否合适，机器运转是否正常，真空泵、吸尘器是否工作正常，胶囊有无堵塞、打不开、跳帽、插劈现象，下粉是否通畅，药粉是否粘在模孔内壁太多，胶囊体是否全部进入模孔，计量针旋转时是否有甩粉现象，计量针锥形弹簧是否正常复位，柱塞是否有粘粉现象，压缩组件压力是否合适，台面是否有过多粉尘等问题。

这些都对胶囊剂填充过程的质量控制有着较大的影响。

3、硬胶囊填充时某些问题的处理：

①小剂量药物，尤其对麻醉、毒剧药物，应先用适宜的稀释剂稀释，混匀后再行填充。

②易引湿或共熔的药物，可视情况分别加入适量的稀释剂混匀后填装，但不易久贮。

③疏松的药物小量配制时，可加适量乙醇或液状石蜡混合均匀后填装。

④液体药物常用弹性较大的硬胶囊填充，填入的液体必须对明胶呈不溶性，在填充液体药物后须将胶囊密封，以免漏泄。

水性溶液不宜装入胶囊内。

⑤中药浸膏粉末必须保持干燥才能装入胶囊，否则易使胶囊软化。

⑥挥发油装入胶囊前，应先用固体吸收剂吸附。

中药复方制剂可用处方中粉性较强的药物细粉作吸收剂。

六、胶囊剂在生产与贮藏期间的相关规定

1、胶囊剂的内容物不论是原料药物还是辅料，均不应造成囊壳的变质。

2、小剂量原料药物应用适宜的稀释剂稀释，并混合均匀。

3、硬胶嚢可根据下列制剂技术制备不同形式内容物充填于空心胶囊中。

（1）将原料药物加适宜的辅料如稀释剂、助流剂、崩解剂等制成均匀的粉末、颗粒或小片。

（2）将普通小丸、速释小丸、缓释小丸、控释小丸或肠溶小丸单独填充或混合填充，必要时加入适量空白小丸作填充剂。

（3）将原料药物粉末直接填充。

（4）将原料药物制成包合物、固体分散体、微囊或微球。

（5）溶液、混悬液、乳状液等也可采用特制灌囊机填充于空心胶囊中，必要时密封。

4、胶囊剂应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂等现象，并应无异臭。

5、胶囊剂的微生物限度应符合要求。

6、根据原料药物和制剂的特性，除来源于动、植物多组分且难以建立测定方法的胶囊剂外，溶出度、释放度、含量均匀度等应符合要求。

必要时，内容物包衣的胶囊剂应检査残留溶剂。

7、胶囊生产厂房设施需要符合GMP要求（洁净度要求至少为D级），对于空的和灌装好的明胶胶囊，需要额外的环境要求（建议为：

温度15~25℃，湿度：

35~65%）。

胶囊对于温度和湿度是敏感的。

在低湿状态下，胶囊会因失水而变脆，在高湿条件下，会因吸水而变软。

其一般含水量为12.5%到16%。

胶囊储存区域的设计控制在室温，即10℃到30℃，湿度为30%到70%。

水分的获得或流失，会引起明胶膜层的变化，同样也会影响胶囊的尺寸。

有研究标明，每1%水分相对于基本数值的变化，会引起0.5%胶囊尺寸的变化。

所以在仓库及生产区域需要设计有足够的空胶囊及胶囊成品符合条件的储存空间。

药典中标明除另有规定外，胶囊剂应密封贮存，其存放环境温度不高于30℃，湿度应适宜，防止受潮、发霉、变质。

七、胶囊剂的QC质量检查

除主药含量测试外，《中国药典》2015年版规定检查装量差异、水分、崩解时限、微生物限度，应符合规定；

胶囊剂的外观应整洁，不得有粘结、变形、渗透或破裂现象，并应无异臭。

【水分】

取供试品内容物，照水分测定法测定。

除另有规定外，不得过9.0%。

硬胶囊内容物为液体或半固体者不检査水分。

水分测定法包括费休氏法（滴定法）、烘干法、减压干燥法、甲苯法、气相色谱法。

固体制剂一般常用方法为烘干法，取供试品2〜5g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm,精密称定，开启瓶盖在100〜105°

C干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，放冷30分钟，精密称定，再在上述温度干燥1小时，放冷，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。

根据减失的重量，计算供试品中含水量（％）。

【装量差异】

检査法除另有规定外，取供试品20粒（中药取10粒），分别精密称定重量，倾出内容物（不得损失囊壳〉，硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净；

软胶囊或内容物为半固体或液体的硬胶囊囊壳用乙醚等易挥发性溶剂洗净，置通风处使溶剂挥尽，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。

每粒装量与平均装量相比较（有标示装量的胶囊剂，每粒装量应与标示装量比较），超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

平均装量或标示装量

装量差异限度

0.30g以下

±

10%

0.30g及0.30g以上

7.5%（中药±

10%）。

凡规定检査含量均匀度的胶囊剂，一般不再进行装量差异的检查。

注意事项：

1、在两次称量中，应注意编号顺序以及囊体和囊帽的对号，不得混淆。

2、洗涤软胶囊壳应用与水不混溶又不易挥发的有机溶剂，其中以乙醚最好。

使用挥散溶剂时，应在通风处自然挥散，不得加热或长时间置于干燥处，以免囊壳失水。

3、在称量前后，均应仔细查对胶囊数，称量过程中，应避免用手直接接触供试品。

已取出的胶囊，不得再放回供试品原包装容器内。

【崩解时限】

硬胶囊剂或软胶囊剂，除另有规定外，照崩解时限检查法，取供试品6粒，装入