第39章抗结核药Word文档下载推荐.docx
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学时
2
授课题目(章、节)
第39章抗结核药
第40章抗真菌病毒药
教学目的及要求:
1.掌握一线抗结核病药的作用、临床应用、不良反应。
2.熟悉抗结核病药的作用机制、耐药性。
3.熟悉二线抗结核病药的作用特点及临床应用。
4.掌握抗真菌药、抗病毒药的作用特点、临床应用及不良反应。
5.了解抗真菌药、抗病素药的作用机制;
了解抗真菌药的分类。
教学重点及难点:
作用特点、应用、不良反应
大体内容与时间安排:
复习5分钟,主讲内容90分钟,总结5分钟
教学手段与教学方法:
多媒体+讲解
参考资料:
《药理学》人民卫生出版社王开贞主编
教研室审阅意见:
教研室主任签名:
年月日
基本内容
辅助手段和
时间分配
1.一线抗结核病药
异烟肼:
对结核杆菌选择性杀菌作用及其机制,抗药性,体内过程,不良反应及其防
治。
利福平:
抗菌谱广,抗菌机制—作用于细菌的RNA多聚酶,不良反应,临床应用
利福喷汀、利福定:
利福霉素类的新衍生物。
抗结核特点。
乙胺丁醇:
对结核杆菌的选择作用,作用原理,抑制菌体RNA的合成;
大量长期应用
可致视神经炎。
吡嗪酰胺:
主要为短程疗法的组分之一,不良反应主要为肝毒性。
链霉素:
对结核杆菌的杀菌作用,抗药性,临床应用。
2.一线抗结核病药:
对氨基水杨酸、丙硫异烟胺的作用特点及应用。
3.抗结核病药的用药原则:
早期,联合,全程规律用药及全程督导治疗。
第40章抗真菌病毒药
1.抗真菌药的作用及应用;
常用药有:
两性霉素B、制霉菌素、克霉唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、氟胞嘧啶
2.抗病毒药的作用及应用;
金刚烷胺、利巴韦林、阿昔罗韦、更昔罗韦、阿
糖腺苷、碘苷、齐多夫定、拉米夫定、干扰素
90分钟
小结
主要讲解药物作用特点、临床应用、不良反应
复习思考题、作业题
1、抗结核药作用特点。
下次课
预习
内容
实施
情况及
分析
完成
第39章 抗结核病药
一、常用抗结核病药物
异烟肼
异烟肼(,INH),又称雷米封(),异烟酸的衍生物。
化学结构中的吡啶环、肼基,均系抗结核菌的必要基团,缺一则疗效下降。
易溶于水,性质稳定。
是目前治疗结核病常用药物之一。
【体内过程】
口服吸收快而完全,1~2h血药浓度达峰值。
广泛分布于全身体液和组织。
穿透力强,可渗入关节腔、胸水、腹水、纤维化或干酪化的结核病灶中,易透入细胞内,作用于已被吞噬的结核杆菌。
肝内代谢:
异烟肼→乙酰化酶→乙酰化→乙酰异烟肼、异烟酸等,与少量原形药→从肾排出。
异烟肼的代谢分:
●快代谢型:
尿中乙酰化异烟肼较多。
●慢代谢型:
尿中的游离异烟肼较多。
乙酰化酶的表现型与人种有明显关系。
快代谢型的tl/2为0.5~1.5h。
连续每日给药:
两种代谢型疗效无大差异;
间歇疗法,快代谢型疗效低于慢代谢型,慢代谢型不良反应较少见。
【抗菌作用】
异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性,抗菌作用强。
试管内:
0.025~0.05mg/L的浓度均可抑菌,较高浓度10mg/L对繁殖期细菌有杀菌作用。
对静止期的结核杆菌,提高药物浓度、延长接触时间,也可有杀菌作用。
对细胞内外的结核杆菌,具有同等的杀灭作用。
单用易产生耐药性,联合用药可延缓耐药性产生,并增强疗效。
异烟肼与其他抗结核病药无交叉耐药性。
机制:
抑制结核杆菌的烯酰乙酰基载体蛋白(ACP)还原酶、β酮酰ACP合成酶,抑制分枝菌酸(分枝杆菌细胞壁的重要成分)合成。
【临床应用】
治疗结核病的首选药物,适用于各种类型的结核病,如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核,结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。
四联药物疗法:
与其他抗结核药联用,异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺,价格低、疗效佳。
对急性粟粒性结核、结核性脑膜炎应增大剂量,必要时,采用静脉滴注。
【不良反应】
治疗量的异烟肼不良反应少,毒性小,可有头痛、眩晕等轻微反应。
神经毒性:
较大剂量(每日超过6mg/kg)常见外周神经炎、四肢感觉异常、反射消失和肌肉轻瘫及精神失常等。
因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。
与维生素B6缺乏有关。
(1)异烟肼与维生素B6结构相似,降低了维生素B6的利用,引起氨基酸代谢障碍,而产生周围神经炎。
(2)维生素B6缺乏时,谷氨酸生成GABA出现障碍,中枢抑制性递质GABA减少,产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安,甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。
肝毒性:
大剂量异烟肼可损害肝,引起转氨酶暂时性升高。
用药期间,应定期检查肝功能,肝病患者慎用,一旦发现肝炎,严禁继续使用。
肝功能不良、癫痫、精神病患者及孕妇慎用。
利福平
利福平,又名甲哌利福霉素,简称RFP,是半合成的利福霉素类衍生物,砖红色结晶,难溶于水,对热稳定。
具有高效低毒、口服方便等优点。
口服吸收良好,1~2h血药浓度达峰值,但个体差异很大。
●食物可减少吸收,应空腹服;
●对氨基水杨酸(PAS)、巴比妥类药,能延缓、减少其吸收,不宜同服。
血浆蛋白结合率较高,tl/2为2~4h,有效血药浓度可维持6~12h。
吸收后分布于全身组织。
穿透力强,能进入细胞、纤维空洞、痰液及胎儿体内。
当脑膜炎症时,也可渗入脑脊液中,药物浓度可达血药浓度的20%。
在肝内代谢,主要代谢产物去乙酰利福平,仍有抗菌活性,为利福平的1/8~1/10。
利福平可诱导肝微粒体酶,加快自身及其他药物的代谢,如皮质激素、雌激素,降低肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲基磺丁脲等作用。
主要经胆汁排泄,形成肝肠循环。
经粪、尿排泄,用药者的粪、尿、泪、汗、痰、乳汁等可染成橘红色。
高效广谱抗生素。
●结核杆菌:
强大的抑制或杀灭作用,仅次于异烟肼,强于链霉素,最低抑菌浓度为0.02~0.05μg/ml;
对繁殖期和静止期的结核杆菌有作用;
对其他抗结核药耐药的菌株也有效;
能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌。
●革兰阳性球菌:
如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌,有强大抑制作用。
●革兰阴性球菌:
如脑膜炎球菌、淋球菌,也有较强抑制作用。
●麻风杆菌:
有强大抑制作用。
●天花病毒、沙眼衣原体:
高浓度利福平有抑制作用。
单用易产生耐药性,与其他一线药合用于重症的初治或复治患者,可增强疗效、延缓耐药性的产生。
利福平与其他抗结核病药间无交叉耐药性。
选择性抑制细菌依赖性DNA的RNA聚合酶,阻碍RNA合成,但对动物细胞RNA聚合酶则无影响。
与其他抗结核病药合用,用于各种结核病、重症患者;
作为对异烟肼和链霉素耐药菌株的替换药物。
对耐药金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、其他细菌所致的感染也有效,尤其胆道感染效果好。
治疗麻风病。
在肾功能不全病人体内,无蓄积作用。
对泌尿系统,特别是伴有肾功能不全的患者,宜选用利福平。
胃肠道刺激症状:
如恶心、呕吐、腹泻等。
少数病人可见肝损害而出现黄疸,有肝病史者,或与异烟肼合用时较易发生。
过敏反应:
如疱疹、药热、血小板减少。
出现过敏反应应停药。
对动物有致畸作用,妊娠早期妇女和肝功能不良者慎用。
利福定
利福定,又称异丁哌利福霉素,是我国首先应用于临床的新型半合成的利福霉素衍生物。
与利福平体内过程、抗菌谱、临床应用相同,抗菌效力为其3倍以上。
有交叉耐药性。
对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙眼衣原体等有较强抑制作用。
适用于各种结核病、麻风病,及敏感菌的感染。
治疗量仅为利福平的1/3,偶有胃肠道刺激症状,肝肾功能不良者慎用。
利福喷丁
利福喷丁,空腹口服本品(结晶0.4g)血药浓度在4~12h可保持15~16μg/ml。
tl/2约为l8h,体内分布以肺、肝、肾中较多,骨组织和脑中也有一定浓度。
主要由肝排泄。
抗菌谱与利福平相似。
抗菌作用较利福平强2~10倍。
细菌对本品与利福平有交叉耐药性。
临床用于肺结核及肺外结核,常与异烟肼、乙胺丁醇等联合应用。
乙胺丁醇
乙胺丁醇,为人工合成的抗结核病一线药。
易溶于水,性质稳定,其右旋体有强大抗菌作用,左旋体无效。
口服易吸收,生物利用度高。
迅速分布于组织和体液。
脑膜炎症时,脑脊液中可达有效浓度。
2h血药浓度达峰值,tl/2为3~4h。
部分在肝内代谢,大部分以原形由尿中排出。
排泄缓慢,24h尿排出口服量的50%。
肾功能不全时可引起蓄积中毒,应减少用量。
对所有类型的分枝杆菌均有高度抗菌活性。
对细胞内、外结核杆菌有较强杀菌作用。
对繁殖期结核杆菌有选择性作用,作用强度近似于链霉索,优于对氨基水杨酸(PAS)。
有取代对氨基水杨酸的趋向。
对链霉素、异烟肼有耐药性的结核杆菌,该药同样有效。
(1)与二价金属离子如Mg2+结合,干扰菌体RNA的合成。
(2)抑制阿拉伯糖转移酶→干扰细胞壁半乳糖合成。
与利福平、异烟肼等合用,治疗重症的初治、复发性肺结核进展期,空洞型肺结核。
用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各型肺结核、结核性脑膜炎、肾结核等。
用于不能耐受对氨基水杨酸的患者。
一般治疗量不良反应较少。
视神经炎:
长期大量用药可致,表现为视力下降、视野缩小、出现中央及周围盲点、红绿色盲。
用药期间应检查眼底,早发现,及时停药,数周至数月可自行消失。
胃肠道反应,偶见过敏反应、肝功能损害,高尿酸血症等。
本品对动物有致畸作用,怀孕早期妇女禁用,年幼或色觉不清者慎用。
链霉素
抗结核作用:
仅次于异烟肼和利福平。
低浓度时抑菌,高浓度时杀菌,在临床允许的剂量范围内难以达到杀菌浓度,仅呈抑菌效果。
对病灶和细胞的穿透力弱:
不易透过血脑屏障、细胞膜,对结核性脑膜炎疗效差,对巨噬细胞内的结核菌几乎无效,不易进入纤维化、干酪化和厚壁空洞病灶。
适用于各型活动结核病,如浸润性肺结核、粟粒性肺结核、肾结核等。
不良反应较严重,长期应用注意对第8对脑神经的毒性反应。
对氨基水杨酸
对氨基水杨酸(PAS),水溶性低且不稳定,遇光分解,临床常用其钠盐或钙盐。
口服吸收快而完全,1~2h达血药浓度高峰,分布全身组织和体液,但不易透入细胞和脑脊液(除脑膜炎时)。
血浆蛋白结合率为50%~60%。
在肝内乙酰化灭活,与异烟肼合用,可竞争肝内的乙酰化酶,使后者游离浓度增高,因而产生协同作用。
化学结构与对氨基苯甲酸(PABA)相似,竞争性抑制细菌叶酸合成。
PAS常与异烟肼合用,治疗各种结核