最新HER2阳性晚期结直肠癌诊疗进展文档格式.docx

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因此HER2基因的过表达或扩增所导致的酪氨酸激酶受体激活能够参与多种恶性肿瘤的发生和发展。

01、结直肠癌HER2的检测

应用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测HER2蛋白表达和应用荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization,FISH）法检测HER2基因扩增情况是实体肿瘤中常规的HER2检测方法。

既往文献报道结直肠癌中HER2扩增/过表达的比例在1.3-12.4%，当然这些研究中对HER2阳性的定义并不完全一致。

2015年Valtorta等人对1000例结肠癌肿瘤组织标本HER2免疫组化及FISH检测，发现不同于胃癌HER2表达的高度异质性，结直肠癌HER2表达同质性较高，绝大部分HER2阳性患者均有超过50%的肿瘤细胞表现为HER2扩增。

因此本研究将免疫组化大于50%肿瘤细胞HER2表达3+的以及HER2免疫组化2+且50%的肿瘤细胞HER2：

CEP17≥2的结直肠癌定义为HER2阳性（后称为HERACLES标准），该标准也被NCCN和CSCO指南作为结直肠癌HER2扩增的判读标准。

也有随着液体活检和新一代测序技术的不断成熟，多项研究探索了液体活检在评估结直肠癌HER2状态中的价值。

本中心前期研究发现组织学HER2阳性晚期结直肠癌患者ctDNAHER2拷贝数显著高于组织学HER2阴性患者。

2018年ASCO会议上发表一项研究应用二代测序方法对HERACLES研究队列患者ctDNAHER2拷贝数进行检测发现，超过96%的患者能够通过液体活检被筛选出来，并且校正后的血浆HER2拷贝数与组织学HER2拷贝数具有明显的相关性，ctDNAHER2拷贝数与抗HER2治疗PFS（progressionfreesurvival，无进展生存期）显著相关（Spearmanrankp＜0.0001）。

2019年ESMO会议上发表的TRIUMPH研究的患者纳入标准之一即为ctDNAHER2扩增且RAS野生型。

虽然目前组织学检测是更为广泛接受的“金标准”，但液体活检能够实时反映肿瘤变异状态并且同时检测多基因突变，在经过临床疗效的验证后有望成为筛选结直肠癌HER2阳性人群的新手段。

02、HER2阳性结直肠癌临床特征及预后

既往多项研究发现，在结直肠癌中HER2表达状态与肿瘤原发部位相关，PETACC-3研究中局部进展期远段结肠癌（脾曲、降结肠、直肠）相比于近段肠癌更容易出现HER2或EGFR基因扩增。

在转移部位上，HER2阳性结直肠癌更容易发生脑转移，TanRYC等研究者发现脑转移的肠癌患者约20%合并HER2基因扩增，比例远高于无脑转移的患者。

此外HER2过表达与KRAS/BRAF基因状态显著相关，811例RAS/BRAF野生型肠癌患者中17例存在HER2过表达（2.1%），而在421例KRAS或BRAF突变患者中仅1例（0.2%）患者存在HER2过表达。

HER2过表达在晚期结直肠癌中的预后价值尚不明确。

迄今最大的一项回顾性分析汇总了1342例晚期结直肠癌患者，结果发现HER2状态与PFS（HR0.73，p=0.11）、总生存期（HR0.87，p=0.48）均无显著相关性；

此外，在本研究纳入的1767例II/III期局部进展期肠癌中HER2表达水平对患者复发率和总生存期亦无显著影响。

03、晚期结直肠癌抗HER2治疗

既往多项研究发现HER2过表达与部分RAS野生型晚期肠癌抗EGFR单抗治疗的原发与继发耐药相关。

因此探索HER2阳性结直肠癌精准治疗策略是改善患者预后的重要方向。

最早Bertotti等研究发现HER2阳性结直肠癌PDX模型对西妥昔单抗和帕托珠单抗单药耐药，但拉帕替尼联合西妥昔单抗或帕妥珠单抗能够长期抑制肿瘤生长。

基于上述结果开展的HERACLES-A研究纳入了27例HER2阳性晚期肠癌患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，客观有效率达到30%，74%的患者疾病控制，中位PFS21周。

类似地，在应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的篮子研究Mypathway研究中，57例HER扩增晚期结直肠癌中32%的患者疾病缓解，其中RAS/RAF野生型患者ORR有效率为40%，中位PFS5.3月（95%CI2.7-6.1月）。

虽然HERACLES-A研究与Mypathway研究样本量均有限，但依旧为结直肠癌双靶向抗HER2治疗提供了重要支持证据。

近年来，越来越多的抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）以及双特异性抗体进入临床实践或临床研究用于HER2阳性肿瘤的治疗。

抗体药物偶联物是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合,用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。

靶向HER2分子的ADC类药物中T-DM1及T-DXd（DS8201）两个药物在结直肠癌中已有数据发表。

2020年发表的HERACLES-B研究中，应用曲妥珠单抗联合T-DM1治疗标准治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌虽然客观有效率仅9,7%，但疾病控制率（77.4%）和中位无进展生存期（4.1个月）达到了与HERACLES-A、Mypathway研究接近的水平。

T-DXd是HER2靶向抗体曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶抑制剂形成的ADC类药物，在多中心II期研究DESTINY-CRC01研究中，78例RAS/BRAF野生型二线及以上治疗失败的晚期肠癌患者接受T-DXd单药治疗，根据HER2IHC表达及ISH扩增水平分为3个队列，队列A为IHC3+或IHC2+/ISH扩增，队列B为IHC2+/ISH无扩增，队列C为IHC1+，其中队列A客观有效率达到45.3%，中位PFS为6.9月，而队列B及队列C均未观察到有效患者。

除ADC类药物外，高选择性抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼也受到了众多关注。

2019年ESMO会议上公布的MOUNTAINEER研究是一个多中心、单臂二期临床研究，应用图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗RAS野生型HER2阳性晚期结直肠癌患者，截至数据公布时，22例患者客观有效率为55%，中位无进展生存期和总生存期分别达到了6.2个月和17.3个月。

04、HER2突变与结直肠癌

随着二代测序技术在临床上应用渐广，越来越多研究发现除拷贝数扩增以外，HER2突变也存在于包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌在内的多种恶性肿瘤中，突变率在0.2%-12.6%之间不等。

JANAKIRAMAN等研究者提出HER2常见突变可根据突变类型分为3类：

I类突变为发生于胞外区（extracellularDomain，ECD）、跨膜区（transmembranedomain，TMD）和近膜区（JuxtamembraneDomain，JMD）的点突变；

II类突变则指激酶区插入突变，位于外显子20，主要发生于肺癌、卵巢癌及小部分乳腺癌中，在消化道瘤种中十分少见；

III类突变为激酶区点突变，大部分位于第19-21外显子，常见突变热点包括V842I，V777L/M，L755S，D769。

在结直肠癌中大约4.8%-7%的结直肠癌存在HER2基因突变或扩增，其中以胞外区S310F、激酶区V842I、V777L以及L755S突变等最为常见，而激酶区插入或缺失突变在结直肠癌中暂未见报道。

体外研究发现，在结直肠癌细胞系中上述4种突变均能够提高HER2、MAPK、AKT信号通路磷酸化程度、促进肿瘤细胞增殖。

携带HER2基因S310F、L866M或V777L突变的KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA全野生型的结直肠癌PDX模型能够持续性激活MAPK通路并对抗EGFR单抗耐药。

HER2突变主要通过提高HER2激酶活性或影响受体二聚化而产生促癌作用，因此HER2突变也成为了抑制受体二聚化或降低激酶活性单克隆抗体或小分子TKI靶向药物理想的治疗靶点。

但现有的研究提示，抗HER2靶向药物在HER2突变实体瘤中的疗效受HER2突变类型及瘤种影响较大。

Kavuri等人对携带HER2S310F或L866M突变的2种结直肠癌PDX模型对不同抗HER2靶向药物的应答进行验证发现，来那尼替、拉帕替尼单药对上述2种PDX模型具有一定抑瘤作用，而曲妥珠单抗对于L866M突变PDX模型抑瘤作用极弱。

相较而言，曲妥珠单抗联合来那替尼或拉帕替尼的双重抗HER2治疗能够明显增加抗肿瘤疗效。

在临床实践中，2018年发表篮子研究SUMMIT研究，共纳入和125例HER2突变晚期肿瘤患者接受不可逆性泛HER抑制剂来那替尼靶向治疗，研究中纳入的12例晚期结直肠癌患者无论HER2突变类型如何均对来那替尼的治疗无效。

Mypathway研究中共纳入了36例HER2突变（无HER2扩增/过表达）的晚期实体瘤患者接受曲妥珠单抗联合帕托珠单抗，仅4例患者达到客观有效，其中3例为非小细胞肺癌，1例为胆管癌患者，3例结直肠癌患者（S310F，G776C，一例T862A/A2584G共突变）均未观察到临床疗效。

总体来看，HER2突变晚期结直肠癌的抗HER2治疗前景并不明朗，在体外研究中疗效较好的来那替尼单药在SUMMIT研究结直肠癌患者中并未取得理想疗效。

未来联合靶向治疗也许能够为HER2突变晚期肠癌患者带来新的希望，部分相关的I期和II期临床研究结果依旧值得期待（表1）

NCT编号

研究名称

瘤种

研究分期

药物

NCT03065387

StudyofthePan-ERBBInhibitorNeratinibGiveninCombinationWithEverolimus,PalbocicliborTrametinibinAdvancedCancerSubjectsWithEGFRMutation/Amplification,HER2Mutation/Amplification,HER3/4MutationorKRASMutation

实体瘤

2期

来那替尼

依维莫司

帕博西尼

曲美替尼

NCT01953926

NeratinibHERMutationBasketStudy（SUMMIT）

紫杉醇

氟维司琼

曲妥珠单抗

NCT03457896

StudyofNeratinib+TrastuzumaborNeratinib+CetuximabinPatientsWithKRAS/NRAS/BRAF/PIK3CAWild-TypeMetastaticColorectalCancerbyHER2Status

晚期结直肠癌

西妥昔单抗来那替尼

（表1HER2突变型结直肠癌临床研究汇总）

05、抗HER2靶向治疗耐药机制研究