EMEA基因毒性杂质限度指南Word文档下载推荐.docx

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欧洲共同体药物评审委员会

（EMEA）

COMMITTEEFORMEDICINALPRODUCTSFORHUMANUSE

人用药品委员会

（CHMP）

GUIDLINEONTHELIMITSOFGENOTOXICIMPURITIES

基因毒性杂质限度指南

DESCUSSIONINTHESAFETYWORKINGPARTY

安全工作组之内的讨论

June2002-October2002

TRANSMISSIONTOCPMP

CPMP传递

December2002

RELEASEFORCONSULTATION

专家讨论

DEADLINEFORCOMMENTS

建议收集最后期限

March2003

DISCUSSIONINTHESAFETYWORKINGPARTYANDQUALITYWORKINGPARTY

安全工作组和质量工作组之间的讨论

June2003-February2004

转移给CPMP

March2004

RE-RELEASEFORCONSULTATION

再次放行给顾问团

June2004

收集意见的最后期限

December2004

February2005-May2006

ADOPTIONBYCHMP

被CHMP采用

28June2006

DATEFORCOMINGINTOEFFECT

生效日期

01January2007

KEYWORDS

关键词

Impurities;

Genotoxicity;

Thresholdoftoxicologicalconcern（TTC）;

Structureactivityrelationship（SAR）

GUIDLINEONTHELIMITSOFGENOTOXICIMPURITIES

TABLEOFCONTENTS目录

EXECUTIVESUMMARY内容摘要..............................................................................................3

1.INTRODUCTION介绍...............................................................................................................3

2.SCOPE范围...............................................................................................................................3

3.LEGALBASIS法律依据............................................................................................................3

4.TOXICOLOGICALBACKGROUND毒理学背景....................................................................4

5.RECOMMENDATIONS建议.....................................................................................................4

5.1GenotoxicCompoundsWithSufficientEvidenceforaThreshold-RelatedMechanism

具有充分证据证明其阈值相关机理的基因毒性化合物.........................................................4

5.2GenotoxicCompoundsWithoutSufficientEvidenceforaThreshold-RelatedMechanism

不具备充分证据支持其阈值相关机理的基因毒性化合物......................................................5

5.2.1PharmaceuticalAssessment药学评价..................................................................................5

5.2.2ToxicologicalAssessment毒理学评价...................................................................................5

5.2.3ApplicationofaThresholdofToxicologicalConcern毒理学担忧阈值应用........................5

5.3DecisionTreeforAssessmentofAcceptabilityofGenotoxicImpurities

基因毒性杂质可接受性评价决策树..........................................................................................7

REFERENCES.参考文献................................................................................................................8

EXECUTIVESUMMARY内容摘要

ThetoxicologicalassessmentofgenotoxicimpuritiesandthedeterminationofacceptablelimitsforsuchimpuritiesinactivesubstancesisadifficultissueandnotaddressedinsufficientdetailintheexistingICHQ3Xguidances.Thedatasetusuallyavailableforgenotoxicimpuritiesisquitevariableandisthemainfactorthatdictatestheprocessusedfortheassessmentofacceptablelimits.Intheabsenceofdatausuallyneededfortheapplicationofoneoftheestablishedriskassessmentmethods,i.e.datafromcarcinogenicitylong-termstudiesordataprovidingevidenceforathresholdmechanismofgenotoxicity,implementationofagenerallyapplicableapproachasdefinedbytheThresholdofToxicologicalConcern（TTC）isproposed.ATTCvalueof1.5μg/dayintakeofagenotoxicimpurityisconsideredtobeassociatedwithanacceptablerisk（excesscancerriskof<

1in100,000overalifetime）formostpharmaceuticals.Fromthisthresholdvalue,apermittedlevelintheactivesubstancecanbecalculatedbasedontheexpecteddailydose.Higherlimitsmaybejustifiedundercertainconditionssuchasshort-termexposureperiods.

基因毒性杂质的毒理学评估和这些杂质在活性药物中的可接受标准的测定是一件困难的事情，并且在现有的ICHQ3X指南中也没有详细的规定。

现有的关于基因毒性杂质的相关数据是容易变化的，也是对杂质可接受标准如何进行评价的主要影响因素。

如果缺少风险评估方法所需要的数据，比如，致癌作用的长期研究数据，或为基因毒性的阀值提供证据的数据，一般建议使用一般通用的被定义为毒理学关注的阈值（TTC）的方法。

一个“1.5μg/day”的TTC值，即相当于每天摄入1.5μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小于十万分之1）。

按照这个阀值，可以根据这个预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。

较高的临界值可以在特定的条件下，如短期暴露周期等，进行推算。

1.INTRODUCTION介绍

Ageneralconceptofqualificationofimpuritiesisdescribedintheguidelinesforactivesubstances（Q3A,ImpuritiesinNewActiveSubstances）ormedicinalproducts（Q3B,ImpuritiesinNewMedicinalProducts）,wherebyqualificationisdefinedastheprocessofacquiringandevaluatingdatathatestablishesthebiologicalsafetyofanindividualimpurityoragivenimpurityprothelevel（s）specified.Inthecaseofimpuritieswithagenotoxicpotential,dete