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W）策略，这些研究结果将给我们的临床实践带来怎样的影响呢？
1.
LARC新辅助治疗：
TNT大放异彩
2020年是TNT治疗模式大放异彩的元年，表1列举了2020年公布的最重要的TNT研究结果，总结来说，TNT获得了如下临床治疗优势：
1）
显著增加全身治疗完成度
2）
显著提高了肿瘤退缩
3）
显著降低了肿瘤相关治疗转移复发事件
4）
显著增加cCR比率及W&
W概率
LARC的治疗进入肿瘤学效果和功能并重的时代，传统“三明治”治疗（CRT-TME-术后化疗）模式的利弊凸显，该模式可以显著降低局部复发率，但却没能改善远期生存，其中一个重要原因就是在CRT和TME之后，术后辅助化疗完成度很低（表1中的结果已经一目了然）。
另一方面，尽管CRT较单纯的术前RT提高了肿瘤缓解率，进而提高了保肛率，毕竟传统CRT模式带来的肿瘤完全缓解率一般不超过20%，这对于绝大多数极低位直肠癌的肛门功能保全显然是不够的。
因此，目前全球业界的应对策略是强化术前治疗，TNT治疗应运而生。
一方面提高全身治疗的剂量强度，把术后完不成的全身化疗提前到术前来进行，以期减少远处转移，提高生存率；
表1中可以看出，所有研究中治疗组的新辅助化疗完成度都非常好（均在95%以上），远远高于对照组传统“三明治”模式中的术后辅助化疗完成度，包括PROGIGE23研究中的术前使用三药FOLFIRINOX化疗。
另一方面，强烈的术前治疗带来更多的肿瘤退缩（TRG），无论是RAPIDO还是PRODIGE23研究，TNT组的pCR率均提高一倍；
从而为手术方式改变、功能保全提供更多可行性：
将直肠癌的手术治疗模式“从大变小，从小变无”，即显著的肿瘤退缩，使得原本需要行TMEAPR手术的患者可以施行括约肌保留的TME根治术（LAR或ISR），乃至经肛门的局部切除，而完全消退者，也即达到”临床完全缓解“（cCR），则可以考虑施行W&
W策略。
OPRA研究结果很好地说明了这一点，两种TNT模式均能达到此目的，遗憾的是，RAPIDO和PRODIGE23由于研究设计没有考虑到W&
W的NOM策略，行造口手术的比率没有差别，也就没有体现出TNT治疗带来的功能优势。
TNT治疗导致的另外一个客观结果是放疗结束至手术的间隔被延长了，而这也可能有助于肿瘤退缩。
“三明治”模式在近10年的演变过程中，最大的变化就是逐渐延长的手术等待间歇期（从CRT结束到TME手术的间期），美国NCCN指南的推荐从最初的4-6周延长到5-8周，再到现在的5-12周；
而在逐渐延长的间歇期内，可给予更多的全身化疗。
由于间隔时间延长和间歇期化疗的双重作用，肿瘤进一步退缩，pCR率逐渐增加，理论上可获得更大的保肛机会。
图1
术前放化疗至手术间隔时间与pCR率的关系
根据全身化疗与放化疗/放疗的顺序，TNT模式又可以分为两种：
模式1，INCT-CRT/SCPRT-TME，模式2，CRT/SCPRT-CNCT-TME，如图2所示。
术前放疗的两大模式，5X5短程放疗（SCRT）和长程同步放化疗（CRT），从治疗时间安排上来说，SCRT是最适合做模式2TNT策略的，既往的POLISHII研究已经证明了这一点。
而CRT模式如果要做TNT策略，手术前的治疗时间就会明显延长（基本要>
4个月）。
表1所列2020年的TNT研究中，具体的模式还是各有差异和特点的：
RAPIDO是全球最大的、SCRT模式下的全TNT治疗模式2（CNCT-TNT）研究，尽管总的放疗强度要低于长程CRT，但通过足量使用全身化疗，似乎可以弥补传统SCRT中肿瘤退缩不如CRT的劣势；
而PRODIGE23研究则采用TNT治疗模式1（INCTTNT），但并非是完全TNT模式——术前诱导化疗仅有3个月而不是4.5个月，称之为“类TNT（TNTlike）”，但提高了诱导化疗的强度，从全TNT模式的奥沙利铂为基础的两药化疗（FOLFOX或CAPOX）强化升级为三药FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV），借鉴了晚期/转移性肠癌的治疗思路。
总之，从生存相关的结果来看，RAPIDO和PRODIGE23两个TNT模式都取得了阳性的结果，改善了LARC的无病生存率，但这种改善可能是建立在对照组全身治疗完成度太低、开始太晚有关。
RAPIDO研究中对照组的术后辅助化疗完成度仅48%，而且，对照组开始接受全身化疗的时间与TNT组比较，迟了约20周（5个月）；
PRODIGE23研究中TNT组术前化疗采用的是FOLFIRINOX三药方案，而对照组的全身化疗则仅有mFOLFOX，那么，生存的改善是来源于TNT模式还是术前化疗中增加的另外一个药物伊立替康呢，这是无法分清楚的。
而OPRA研究中，与对照组相比，两种TNT模式（INCT和CNCT）均未带来生存方面（DFS或DM）的改善，主要终点并未达到，研究者认为术前CRT和诱导化疗的试验顺序不会影响生存，当然，本研究最大的遗憾是与历史经验对照，而不是随机对照。
该结论是否可靠，值得商榷。
另一方面，从器官功能保全角度来看，尽管两个研究的肿瘤缓解指标均大幅改善、pCR率都翻了一倍，RAPIDO和PRODIGE23研究却没有显示出优势，主要原因就是这两个研究没有预先设定器官功能保全的计划，也就是W&
W策略问题，几乎所有患者还是接受了TME手术，因此，TNT带来的肿瘤缓解率提高没有最终转化为器官保全。
反之，由于OPRA研究预先设定了器官保全计划，而且入组的基本都是基线时保肛无望或很困难的低位直肠癌，因此可以说OPRA是第一个以器官功能保全为目标的TNT研究，尽管该目标不是主要终点，最终与传统CRT模式的历史数据比较，两种TNT模式均显著提高了NOM率（CRT模式20%，INCT模式43%，CNCT模式59%）。
OPRA研究观察到的这种TNT治疗提高LARC患者W&
W概率的现象并非偶然。
历史上第一次最大宗TNT模式回顾性病例（n=628）报告[6]正是来自OPRA主要研究者所在的MSKCC（纪念斯隆·
凯特琳癌症中心），INCT-TNT治疗组中21.8%的患者接受了W&
W，而CRT组则仅有5.9%。
OPRA研究还比较了INCT和CNCT两种TNT模式，结果发现CNCT模式能带来更多肿瘤退缩，更加有利于极低位置的LARC达到cCR从而进入W&
W，这个结果和早前报道的类TNT研究——AIO-12[7]的结果一致。
OPRA研究的另外一个启示是常规CRT模式也是可以践行TNT策略的，因此，对于RAPIDO和PRODIGE23研究来说是一有益的补充。
如果把这两种模式结合起来，不但能增加器官功能保全的机会，也能改善远期生存。
总之，以强化术前全身化疗、延长手术等候间隔为标志的TNT治疗，不管哪一种模式，其潜在优势都是一致的：
提高全身化疗依从性和完成率，增加肿瘤缓解程度，提高保肛率或非手术治疗率，最终延长生存。
从2020年报道的最新研究结果看，TNT是目前LARC术前治疗策略中能带来最大程度肿瘤退缩的治疗模式，不但为器官功能保全提供了肿瘤学基础，也改善了肿瘤无复发转移生存。
那么，所有LARC患者均应给予TNT治疗吗？
不同TNT模式如何在临床实践中具体应用？
基于迄今为止所有的研究数据，临床上笔者会将LARC患者分为三个群体，来分别应用三种模式：
群体1，即肿瘤极低位置，基线时手术即大概率面临肛门括约肌功能丧失或极大损伤者，积极践行图2中的模式2即CNCT-TNT，主要治疗目标是最大限度使肿瘤退缩，以期达到cCR，然后行W&
W，或肿瘤明显退缩后行局部切除，从而最大程度保全功能；
群体2，基线时保肛没有难度、但远处转移风险较高者，如距肛门>
5cm中上段肿瘤但伴有EMVI+、N2、侧方淋巴结+等不良预后因素；
积极践行图2中的模式1即INCT-TNT，主要治疗目标是最大限度降低远处转移率，延长生存。
该模式如果INCT疗效好，甚至可以考虑豁免掉后续的局部放疗，来进一步减少治疗相关毒性，尤其是放疗对手术的影响。
群体3，不存在上述两种群体特征的LARC，无需TNT，仍然施行传统“三明治”模式，避免过度治疗。
2.根治性放化疗：
为W&
W策略添砖加瓦
上述TNT模式能带来最大限度的肿瘤退缩，最大概率获得W&
W的机会，为低位直肠癌器官功能保全提供了目前最佳的治疗模式，那么除此以外，还有什么手段可以达到此目的呢？
增加新辅助放疗剂量强度的“加法策略”是另外一种可行的方案。
2020ESMO年会报道的丹麦WW2研究[4]印证了这一观点。
与上述TNT研究不同，该研究有几个特点：
①针对的直肠癌人群肿瘤位置极低，意味着如果直接手术，保全括约肌功能的概率低，或手术后功能差；
②相对分期偏早，整组患者中I期（T1-2N0）患者比例高达40%；
③放疗剂量相对更高，目前标准的CRT中RT剂量一般为50Gy左右，该研究提高至62Gy。
在这一组肿瘤距离肛缘平均4.5cm的极低位直肠肛管腺癌患者中，获得cCR从而进入W&
W的患者比率竟然高达83.3%，这是迄今为止所见报道中cCR率最高的，提示提高局部RT剂量的局部强化策略，更有利于获得cCR，而位置越低、分期越早的直肠癌，越容易通过术前治疗达到cCR，尤其是对于T2N0者，更值得外科同道重视，因为该群体目前的指南推荐标准治疗是TME手术而无需术前新辅助治疗，而这些极低位患者一旦接受TME手术，极有可能需要永久性造口的APR手术，丹麦研究提供了另外一种治疗选择；
3.直肠癌术前治疗的未来展望
低位直肠癌现今的治疗目的与原则一定是“疗效与功能并重”，“早期直肠癌直接手术”的传统理念应该发生改变，只要初始手术无法保全括约肌功能或预计功能损失会很大，不管分期如何，均应考虑术前治疗，以最大限度保全器官功能。
“加法策略”的强化治疗是最佳选择，其中，TNT模式适用于局部进展期直肠癌。
随着2020年这些重要研究的出炉，相信TNT治疗很快将会被写入NCCN、ESMO等全球主流指南中，事实上，2020年3月发布的《CSCO结直肠癌诊疗指南2020》[8]中，已经推荐TNT模式用于有保肛需求的LARC患者。
而对于分期稍早的低位、极低位直肠癌，早期介入新辅助治疗，尤其是强化的术前治疗，则可能提供更多的机会保全器官功能。
其实，该理念早在2017版的CSCO结直肠癌诊疗指南中已经做出推荐[9]。
02结肠癌的术前新辅助治疗
结肠癌的新辅助治疗尚在探索中，相关研究不多，迄今为止全球最大型的III期研究FOxTROT（奥沙利铂为基础新辅助化疗对比直接手术）于2019年公布结果[10]，主要研究终点2年肿瘤相关转移复发率有降低趋势，但并无统计学差异（17.2%减少到13.6%，HR＝0.75，P＝0.08），但确实提高了外科的R0切除率（88.9%提高到95.2%，P＝0.001）；
该研究还提
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