血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识最全版Word下载.docx

血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识最全版Word下载.docx

《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识最全版Word下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识最全版Word下载.docx（9页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

3个月为急性肝损伤；

肝功能异常持续时间≥3个月为慢性肝损伤；

而我国临床上一般以第1次发病、肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，2次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。

其中，急性肝损伤是DILI最常见的发病形式，约占90%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝脏毒性临床监测和防治的重点。

DILI病理表现多样化，肝内所有细胞均会受到药物的影响，而所有类型的肝损伤均可由药物引起。

急性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型；

慢性肝损伤又分为慢性肝炎型、胆汁淤积型、脂肪肝型、肝血管病变型，甚至成为肝脏肿瘤。

（三）诊断标准和流程

根据1989年国际医学科学组织理事会（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences，CIOMS）确立的标准，DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。

该标准现在仍在沿用，三型诊断标准如下：

①肝细胞损伤型：

ALT≥2×

正常值上限（ULN）或R≥5（R为ALT/ULN与ALP/ULN的比值）；

②胆汁淤积型：

ALP≥2ULN或R≤2；

③混合型：

ALT（≥2ULN）和ALP均升高，2<

R<

5。

1993年国际共识会议通过改良Danan方案，1997年，Maria提出改良方案。

与Maria标准相比，Danan标准辨别能力更强。

2003年日本提出新的诊断标准即DDWJ（DigestiveDiseaseWeek-Japan，日本消化疾病周）标准B-D，DDWJ-C标准（表1）较Danan标准更好。

确定或否定DILI仍以有经验医师的主观评判作为"

金标准"

。

表1

药物性肝损伤诊断DDWJ-C标准

由于DILI发病机制复杂多样，临床表现差异也很大，所以诊断量表只能作为参考。

当前在无特异性诊断标志的情况下，诊断还多依靠临床医师正确的逻辑思维和推理，诊断DILI仍以排除法为主，同时，应注意可引起患者血液生化异常的非药物因素和非肝脏因素。

诊断流程图见图1。

图1

药物性肝损伤的诊断流程

二、血液病患者常见DILI

（一）血液病发生DILI的高危因素

1．发生DILI的高危人群：

高危人群包括①饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者；

②病毒性肝炎患者；

③先前有特定药物发生不良反应病史的患者；

④有基础疾病的患者（如艾滋病、糖尿病等）；

⑤有遗传因素的患者。

HIV、乙肝病毒和丙肝病毒感染患者的DILI发生率增加可能是细胞因子不平衡造成的。

遗传因子包括控制药物代谢、解毒和转运的基因，以及影响细胞受损和修复的基因。

有研究显示糖尿病和饮酒是发生严重DILI的独立危险因素。

此外，溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。

2．血液病本身造成的肝损伤：

一些血液病本身常会造成肝损伤，如白血病、淋巴瘤等。

急性淋巴细胞白血病和晚期恶性淋巴瘤肝浸润近年引起重视，临床表现多样化，包括肝脏肿大、肝脏占位病变及肝功能异常伴或不伴肝脏肿大。

白血病细胞肝内浸润高达86.5%，急性白血病患者大多数存在肝内浸润，白血病细胞肝内浸润是肝功能受损的重要原因。

国外早期研究发现，新诊断的淋巴瘤患者中肝活检显示40%的患者肝脏有损伤。

非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更易导致肝脏损伤。

原发性肝脏非霍奇金淋巴瘤表现各异，从无症状患者偶然发现的肝功能异常到表现出肝病脑昏迷和致死性的暴发性肝衰竭均有发生。

淋巴瘤肝损伤大多属继发性，且为疾病晚期。

肝损伤是淋巴瘤预后不良的指标。

3．引起血液病患者DILI的常见药物：

（1）抗肿瘤药物：

抗肿瘤药物引起肝损伤占DILI的1/5～1/4，抗肿瘤药物可能通过以下3种途径引起肝脏损害：

直接损伤肝细胞；

使肝脏基础病加重，特别是病毒性肝炎；

由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用时间延长，增加化疗毒性。

①烷化剂：

环磷酰胺偶有引起肝功能异常的报道，异环磷酰胺的肝不良反应不常见，肝功能异常的发生率约为3%。

②亚硝脲类：

该类药物可减少肝脏谷胱甘肽储备，增加肝脏的氧化损伤风险。

应用卡氮芥的患者有20%～25%出现胆红素（BIL）、ALP和AST升高，应用链脲霉素的患者有15%～67%出现肝损害，通常表现为肝细胞损伤，可在治疗后数日至数周出现。

③抗代谢类：

该类药物主要在肝脏代谢，肝损害表现复杂多样化。

a）37%～85%的白血病患者应用阿糖胞苷时出现肝功能损害；

b）氟尿嘧啶主要在肝脏经双氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢，肝功能异常多出现在与其他药物合用时（如奥沙利铂等）；

c）脱氧氟脲苷与静脉氟尿嘧啶相比，肝脏不良反应增加，可引起肝细胞损伤和胆系狭窄，肝脏不良反应是时间和剂量依赖的，大多停药后可减轻，若出现继发性硬化性胆管炎，病情不可逆；

d）吉西他滨通常引起一过性转氨酶升高，胆红素升高时引起肝毒性的风险增加；

e）甲氨蝶呤大剂量使用时可引起60%～80%的患者转氨酶急剧升高（ULN的2～10倍），但通常1～2周内自行恢复，长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化，偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道。

④抗肿瘤抗生素：

a）蒽环类抗生素：

代表药物为阿霉素，在肝脏代谢，80%经胆汁排泄。

胆汁淤积会延迟阿霉素及其代谢产物清除，使不良反应增加。

b）米托蒽醌：

肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌清除减少。

可引起转氨酶一过性升高。

c）丝裂霉素：

大剂量可能引起肝静脉闭塞病（VOD）和转氨酶升高。

d）氮烯咪胺：

对肝脏血管有毒副作用，累及中小血管，表现为急性血管闭塞。

⑤作用于微管的抗肿瘤药：

长春碱类可引起一过性转氨酶升高。

依托泊甙在大剂量使用时可引起BIL、转氨酶、ALP升高。

紫杉类通过肝细胞色素P450代谢、胆汁排泄。

转氨酶、ALP的轻度升高会降低紫杉醇的清除，增加药物不良反应。

⑥铂剂：

标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积。

⑦靶向药物：

伊马替尼通过细胞色素P450代谢，1%～5%的患者出现ALT/AST升高，通常在治疗第1年出现，有严重肝不良反应的报道。

（2）抗生素和抗真菌药物：

抗生素和抗真菌药物引起肝损伤占DILI约13%。

①碳青霉烯类：

纳入5026例患者的系统研究显示使用美罗培南致肝酶升高比例为1.6%～4.3%。

美罗培南肝损害发生率略高于亚胺培南。

2007年的纳入样本量为6154例患者的系统评价结果与之相似。

②青霉素类：

天然青霉素很少直接引起肝脏损伤，与天然青霉素相比，合成青霉素更容易引起直接肝损伤。

肝损伤的类型主要为肝细胞损伤型或混合型，也有胆汁淤积型的报道。

③头孢类：

在头孢菌烷类抗菌药物使用过程中，需要注意的是，头孢唑啉、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑等药物可能引起需要住院治疗的肝损伤。

④喹诺酮类：

该类药物中曲伐沙星因频发重症肝损伤而被终止销售。

⑤四环素类：

四环素引发的肝损伤主要出现在采用大剂量静脉给药的患者，呈类似于Reye综合征的微小囊状脂肪肝的症状，有时病情严重。

米诺环素所致肝损伤的发生率较高，有很多重症、甚至死亡病例的相关报道。

⑥大环内酯类：

红霉素丙酸酯十二烷基硫酸盐可引起肝损伤，而其他红霉素类药物也可引起肝损伤，只是发生率相对较低。

⑦氨基糖甙类：

阿米卡星或庆大霉素可引起肝胆系统酶的升高，妥布霉素可引起胆汁淤积，卡那霉素可引起肝损伤。

⑧抗真菌药物：

氟康唑导致转氨酶水平升高的发生率约为25%。

在经验治疗的血液病患者中，肝酶升高的比例卡泊芬净为12.5%，两性霉素为14.3%；

总胆红素（TBIL）升高的比例卡泊芬净为9.4%，两性霉素为10.7%。

（3）免疫抑制剂：

对硫唑嘌呤不良反应的回顾性研究发现其引发的肝功能损害比例达38.3%，主要类型为黄疸，或合并胆汁淤积的混合型黄疸。

环孢素致肝损害的发生率为10%～50%，肝毒性最常见的表现为高胆红素血症。

（4）雄激素：

该类药物具有肝毒性，有研究报道会引起胆汁淤积型黄疸，且与肝脏的病理改变具有相关性，如肝紫癜、肝局灶性结节增生、分化良好的肝细胞瘤、肝细胞癌。

（二）血液病患者发生DILI的危害

DILI可造成患者严重的肝功能损害，可以发展为肝功能衰竭甚至导致死亡。

药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，发生急性肝衰竭的患者死亡的比例为37%。

由于肝功能损害，迫使化疗强度减轻，从而影响化疗的疗效，发生肝损伤的恶性血液病如淋巴瘤患者中位生存期缩短。

因此，积极防治DILI对血液病患者具有重要意义。

三、DILI的规范化治疗

（一）DILI的治疗原则

1.停药：

最重要的措施是停用和避免重新给予引起肝损伤及同一生化家族的药物。

在使用可能造成严重肝损伤的药物后任一时刻监测到肝酶上升（AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN），同时伴BIL升高（高于3倍ULN），该药物需停用。

伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后，有时也是致死性的。

若ALT任一时刻高于8倍ULN，ALT高于5倍ULN持续2周；

ALT高于3倍ULN同时血清BIL高于2倍ULN，PT-INR高于1.5，或其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。

除非出现如黄疸或血清BIL高于3倍ULN或PT-INR延长，胆汁淤积型DILI可在观察下继续用药。

2.选用保肝药物。

3.其他对症处理：

采取补液、利尿等措施加速药物排泄，必要时进行血液透析、血浆置换甚至肝移植。

对于出现皮疹、瘙痒、嗜酸粒细胞增多的严重过敏者可适当给予糖皮质激素治疗等。

（二）保肝药物的分类

保肝药是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能等作用的药物。

1．保肝降酶药：

联苯双酯是合成五味子丙素的一种中间体，降酶迅速，停药后易反跳。

双环醇与联苯双酯结构相似，降酶效果也相似。

2．缓解胆汁淤积的药物：

腺苷蛋氨酸可通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性，并增加Na＋-K＋-ATP酶活性，加快胆酸的转运；

同时通过转硫基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性。

此外，它能调控肝细胞的生长，还调控肝细胞的凋亡应答，并能抗炎和抗纤维化。

值得一提的是，癌症患者普遍存在情感障碍，其中抑郁和焦虑最常见，发病率分别高达45%和48%。

在众多保肝药物中，腺苷蛋氨酸是唯一具有情绪调节作用的药物，可影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺（5-HT）的代谢，增加神经递质的合成。

熊去氧胆酸（UDCA）有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用，能促进胆酸在细胞内和小胆管的运输，增加小管膜上结合输出泵MRP2的密度