注射剂研发的基本流程细则Word下载.docx

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6、产品质量标准

查阅产品相关国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，并试着草拟自己标准。

7、工艺研究资料

查阅参考文献（CNKI、博硕论文、维普、专利），查阅其合成工艺或制剂工艺，或查找相同剂型工艺研究资料，对其分析汇总，撰写自己初步研究方案。

8、专利、国家政策及生产注册情况

查询专利、国家政策及生产注册情况，以保证产品研究能够顺利报批。

二、试验用物品采购

1、原料采购

如果只是申请制剂仿制，必须提供原料合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法厂商进行原料购买，购买时需要厂家提供原料药批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件，并要注意原料种类，是注射级别还是口服级别，原料包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料采购量是否充足，价格如何等。

2、辅料和包材购买

要保证辅料和包材合法来源，通过对仿制药处方及剂型分析，粗略知道所用辅料和包装材料种类和用量，已有材料不需购买，没有在国家批准厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材厂家资质（生产许可证和营业执照，GMP证书），药品包装材料和容器注册证，发票，检验报告，标准，购销合同等复印件。

要注意辅料种类，有食用、药用和注射级之分，辅料规格，级别，是否为药用，辅料标准及辅料包材用量及用途。

辅料采购后还用根据自身情况，拟定检验标准，对辅料和包材进行检验，出具检验报告书。

3、对照品购买

针对拟仿制品，首先查询国家中检院有无标准品提供，，如果中检院没有标准品提供，可以在国内外其他厂家购买，但要保证合法性，采购时要注意对照品种类，是否需要购买异构体，对照品规格及用途，是定性还是定量使用，采购量是否充足，价格如何。

4、对比药物（原研品）购买

仿制药必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，要购买市售品，重点购买原研药物，另外购买一部分国内仿制品进行全面研究以更具有说服力，注意市售品生产厂家，剂型和产品规格及包装规格，采购量是否充足，必须提供购货发票，如果有质量标注更好。

5、试验研究用耗材购买

通过查阅质量标准，及草拟试验方案，先期购买试验可能用耗材，如色谱柱、杂质对照品等，并应有相应资质材料、发票等。

三、处方前研究

1、药物理化性质测定

包括药物在各种溶剂中溶解度、在各pH条件下溶解度，pKa值、油/水分配系数、比旋度、熔点、晶形、水分等。

2、考察药物在固态和/或液态下对光、热、湿、氧等稳定性情况、所含杂质情况。

3、观察、测定药物基本性状

包括药物外观、吸湿性等。

4、考察、了解药物生物学性质（在生理环境下稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗）。

5、药物鉴别试验

参考原料药质量标准或出厂检验标准、或参考相关资料对药物进行鉴别试验，包括化学鉴别和色谱鉴别等。

鉴别试验方法要进行验证，项目包括专属性和耐用性。

6、对比药物（原研品）研究

参考已上市制剂质量标准（或参考其它注射液质量标准），逐项对原研品进行试验研究。

7、考察辅料相容性

调研分析拟用辅料理化性质及合理用量范围，调研分析药物及拟用辅料之间、不同辅料之间相容性，进行相容性研究。

四、质量分析方法研究

（一）含量检测（含方法学验证）

参考已上市制剂质量标准（或参考其它注射液质量标准，或自拟标准）中含量测定方法项，一般情况下，有滴定法、紫外分光光度法和高效液相色谱法，以后两项为多。

含量测定需要进行方法学验证，包括准确度、精密度（重复性和中间精密度）、专属性、线性、范围、耐用性。

1、紫外分光光度法

1）紫外波长扫描确定含量检测最佳波长（制剂处方确定后或用原研品，进行波长扫描，保证在选择波长处辅料无干扰）。

2）准确度（回收率）在规定范围内，设定3个浓度，每个浓度分别制备3个样品，进行测定。

3）精密度a、重复性（设定3个浓度，每个浓度3个样品或相当于100%浓度样品至少测定6次）；

b、中间精密度（不同日期、不同分析人员、不同设备）；

c、重现性（制剂按一定浓度处理，进样六次）。

4）专属性（在杂质可获得情况下，试样中可加入杂质和辅料，考察测定结果是否受干扰，并及未加杂质和辅料试样比较测定结果；

在杂质或降解产物不能获得情况下，可将含有杂质或降解产物试样进行测定，及另一经验证方法或药典方法比较结果；

用强光照射、高温、酸碱水解或氧化方法进行加速破坏，以研究可能降解产物和降解途径，对比二法结果）

5）线性（至少制备5份系列浓度样品，列出回归方程、相关系数和线形图）

6）范围（应为测试浓度80%～120%）

7）耐用性（被测溶液稳定性、样品提取次数、时间等）

2、高效液相色谱法

1）确定固定相和流动相（无参考标准，要先进行筛选）

2）确定进样量、流速、柱温、检测器（有紫外吸收用紫外检测器，先用紫外分光光度计扫描样品，确定紫外检测波长）

3）准确度（回收率）在规定范围内，设定3个浓度，每个浓度分别制备3个样品，进行测定。

4）精密度a、重复性（设定3个浓度，每个浓度3个样品或相当于100%浓度样品至少测定6次）；

5）专属性（在杂质可获得情况下，试样中可加入杂质和辅料，考察测定结果是否受干扰，并及为加杂质和辅料试样比较测定结果；

6）线性（至少制备5份系列浓度样品，列出回归方程、相关系数和线形图）

7）范围（应为测试浓度80%～120%）

8）耐用性（被测溶液稳定性、样品提取次数、时间等；

流动相组成和pH值、不同厂牌或不同批号同类型色谱柱、柱温、流速等）

（二）有关物质检测（含方法学验证）

对在合成、纯化和贮存中实际存在杂质和潜在杂质，应采用有效分离分析方法进行检测。

对于表观含量在0.1%及其以上杂质以及表观含量在0.1%以下具有强烈生物作用杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。

对在稳定性实验中出现降解产物，也应按上述要求进行研究。

杂质检测分析方法应专属、灵敏。

杂质检查应尽量采用现代分离分析手段，主成分及杂质和降解产物均能分开，检测限应满足限度检查要求，对需作定量检查杂质，方法定量限应满足相应要求。

杂质测定中需检验项目和验证内容包括需定量（准确度、精密度（重复性、中间精密度）、专属性、定量限、线性、范围、耐用性）和只需考察限度（专属性、检测限、耐用性）。

杂质研究一般采用薄层色谱法、高效液相色谱法。

对高效液相色谱法应做下述研究。

1、确定固定相和流动相（无参考标准，要先进行筛选）

2、确定进样量、流速、柱温、检测器（有紫外吸收用紫外检测器，先用紫外分光光度计扫描样品，确定紫外检测波长）

3、准确度（杂质定量测定）向制剂中加入已知量杂质进行测定。

如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果及另一成熟方法进行比较。

在不能测得杂质或降解产物响应因子或不能测得对原料药相对响应因子情况下，可用原料药响应因子。

应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分重量比或面积比。

进行回收率测定，在规定范围内，设定3个浓度，每个浓度分别制备3个样品，进行测定。

4、精密度（杂质定量）a、重复性（设定3个浓度，每个浓度3个样品或相当于100%浓度样品至少测定6次）；

5、专属性（在杂质可获得情况下，试样中可加入杂质和辅料，考察测定结果是否受干扰，并及为加杂质和辅料试样比较测定结果；

6、检测限（杂质检查）一般以信噪比为3:

1或2:

1时相应浓度或注入仪器量确定检测限。

应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。

7、定量限（杂质和降解产物用定量时）一般以信噪比为10:

1时相应浓度或注入仪器量确定定量限。

8、线性（杂质定量测定时）至少制备5份系列浓度样品，列出回归方程、相关系数和线形图。

9、范围（杂质定量测定时）应根据初步实测，拟订为规定限度±

20%。

10、耐用性（杂质测定定量和限度中）被测溶液稳定性、样品提取次数、时间等；

流动相组成和ph值、不同厂牌或不同批号同类型色谱柱、柱温、流速等。

五、处方工艺研究

（一）处方工艺摸索

1、规格确定

参考国内外上市品确定规格。

并确定应使用安瓿瓶，且应对安瓿瓶材质进行筛选。

2、处方设计

处方组成以参考原研处方为依据，对辅料用量根据其常用量来摸索，若达不到理想结果，可以根据剂型和常用辅料及其用量，参考中国药典制剂通则和药审中心指导原则自行设定。

1）根据药物基本性质，首先看水溶性如何，根据规格要求是否需要增溶。

2）对原料药进行酸、碱、氧化、光照、高温等破坏试验，看药物在什么条件下不稳定，基本确定注射剂pH范围，是否需要加抗氧剂或充氮气、是否需要棕色安瓿瓶及确定贮藏条件等。

3）初步制备一批注射剂，考察药物在不同灭菌条件下稳定性情况，和原研制剂对比，基本确定灭菌条件。

4）根据以上试验结果，参考原研制剂，综合评定，草拟处方，初步确定灭菌条件。

5）明确影响制剂质量关键因素。

3、处方筛选及优化

对草拟处方，采用各种实验设计（如单因素考察、正交设计、均匀设计等），对所加入每一种辅料，设定一系列比例，配制溶液，灌封安瓿，灭菌，按注射剂稳定性重点考察项目，考察性状、含量、pH值、可见异物、有关物质等，并进行影响因素试验，综合数据，并和原研制剂进行比对，考察原辅料相容性，确定每一种辅料使用量。

初步确定2～3个较好处方。

4、处方确定

对初步确定好较好处方，制备小样，对小样样品进行影响因素考察，按注射剂稳定性重点考察项目，考察性状、含量、pH值、可见异物、有关物质等，为评价指标选择确定最优处方，并初步确定制备工艺过程。

5、用最优处方，配制样品，加入不同比例活性炭，用于除去热原，筛选活性炭使用量，并考察活性炭对药物是否有吸附，确定活性炭使用量，如果活性炭对药物有吸附，则在处方中要考虑吸附损耗量。

6、灭菌工艺确定

用最优处方，用确定制备工艺制备一批样品，用不同灭菌温度和不同灭菌时间进行灭菌工艺筛选。

一般情况先用湿热灭菌，设定115℃（30min、45min、60min），121℃（15min、20min、30min、45min、60min），126℃（8min、15min、20min、30min），确定最终灭菌条件。

对不适宜高温灭菌样品，再考虑其它灭菌方式，比如干热灭菌、辐射灭菌、气体灭菌或过滤除菌等。

最终确定灭菌工艺。

7、注射液冻融试验

将样品放置在0℃、-18℃，于2天取样，看是否能复