医学遗传学第十六章免疫遗传学优质PPT.pptx

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A、B、AB和O,我国5个民族ABO血型系统的表型频率和基因频率,1940发现：

恒河猴（rhesus）红细胞免疫兔,产生兔抗恒河猴红细胞抗体人红细胞Rh抗原：

Rh+；

Rh-汉族人:

Rh+99%;

Rh-1%白种人:

Rh+,85%少数民族,Rh-高。

如：

塔塔尔族15.8%苗族12.3%乌兹别克族8.7%基因定位：

1p36.2-p34重要的基因-RHD,RHCE：

RHD的缺失和突变，不产生D抗原，是Rh-的主要原因,Rh血型系统,Rh血型抗原,Rh血型的抗原已发现了40多种，与临床关系最为密切的有5种：

D、C、E、c、e。

5种抗原的抗原性强弱次序为：

DECce通常将红细胞上含有D抗原者称为Rh阳性，而红细胞上缺乏D抗原者称为Rh阴性。

Rh血型基因,孟买血型,又称Hh血型或Hh抗原系统（Hh/Bombayantigensystem），根据红细胞表面是否存在H抗原而对血液分型的人类血型系统。

Hh血型系统是人类最重要的血型系统ABO系统的基础。

一般的ABO血型检测并不能测出孟买血型，而被误认为是O型。

若未经进一步详查，冒然输入O型血，则会引起输血事故。

孟买血型,孟买血型的人体内没有H抗原，无论其是否拥有A、B血型的等位基因，A抗原或B抗原都无法合成。

他们不能接受任何ABO血型的血液，因为这些血液中至少含有A、B、H抗原中的一种，对他们来说均为外源抗原，从而引起自身免疫反应。

Why?

1、输血反应O型血含抗A、抗B抗体，不宜大量输血输血原则：

同型输血，交叉配血2、新生儿溶血ABO溶血Rh溶血,血型不相容,ABO溶血（85%）：

O型血的孕妇怀非O型（好发于A型）胎儿，由于分娩过程中胎母屏障的损伤，导致母亲抗A或抗B抗体进入胎儿血循环，引发溶血。

临床上较多见，但症状较轻。

Rh溶血（14.6%）：

Rh-的母亲初次被Rh+抗原致敏后，妊娠Rh+的胎儿时，“再次免疫”，产生IgG抗体，透过胎盘，使新生儿溶血，严重者致死。

初次致敏原因：

第一胎妊娠Rh+胎儿，接受过Rh+血液输入，当年母亲出生，其Rh+母亲血液进入（外祖母学说）。

临床上较少见，但症状较重。

Rh血型不相容与溶血,Rh抗体:

人血液中不存在抗Rh的天然抗体。

Rh-血型者只有被Rh+抗原致敏后,才能产生抗Rh抗体。

Rh血型的特点及其临床意义,治疗方案：

第一胎出生后72小时给予母亲抗D血清制剂注射，破坏母体内胎儿细胞，再次妊娠到29周时，再次注射抗D血清制剂。

两种新生儿溶血症比较,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplex（MHC）,主要组织相容性抗原：

是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群（genecomplex），编码的产物即主要组织相容性复合体。

次要组织相容性抗原：

所有由不同个体的多态性等位基因编码的产物，在同种异体移植后能被宿主的MHC分子提呈，刺激产生免疫排斥反应。

（minorhistocompatibilityantigen）,人和动物有多种组织相容性抗原，据引起排斥反应的强度分为：

人类主要组织相容性抗原系统（MHC）又称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA），是迄今为止所知的人类多态性最复杂的基因簇。

HLA复合体的结构,基因定位：

6p21.31分类：

、类,HLA系统的结构与组成,II类基因区,III类基因区,I类基因区,编码,编码,HLA-II类分子,HLA-I类分子,补体成分等,MHC-I类分子表达于除成熟红细胞、滋养层细胞和神经细胞之外的各种有核细胞、血小板和网织红细胞表面。

MHC-II类分子主要表达于B细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞和活化的T细胞表面。

MHC分子的分布,MHC-III类分子主要是一些存在于血清及其其他体液中的可溶性分子。

单元型遗传、共显性遗传、高度多态性、连锁不平衡性,HLA遗传特征,HLA高度多态性,HLA在医学中的意义,HLA与器官移植供者与受者HLA等位基因相配的数目越多，发生移植排斥反应越弱，移植物的存活率越高。

HLA与疾病相关HLA等位基因频率与某些疾病存在连锁不平衡，提示HLA基因与这些疾病的发生与发展相关。

有10余种疾病与HLA呈强关联，多数为自身免疫性疾病。

HLA可用于法医鉴定,HLA与疾病的关联,强直性脊柱炎患者,HLA型别的匹配程度-配型决定了移植物存活率的高低HLA为单元型遗传，亲子之间一定有一个单元型相同，同胞之间一个单元型相同几率有50%，两个单元型相同几率为25%，两个单元型不同几率为25%因此，器官移植时尽可能选择有血缘关系的供体。

HLA与器官移植,进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为,无亲缘关系者,亲属,同胞,同卵孪生儿,抗体多样性的遗传学基础,抗体（antibody,Ab）是介导体液免疫的重要分子，是由B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生一类糖蛋白，也称为免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）,四条对称的多肽链2重链2轻链轻链（L链）重链的1/2天然的Ig单体两条重链同类两条轻链同型,免疫球蛋白的基本结构,C,根据Ig重链抗原性的差异分五类：

-IgG-IgM-IgA-IgD-IgE,免疫球蛋白的基本结构,可变区和恒定区,可变区（variableregion,V区）近N端1/2L链（VL）1/4（或1/5）H链（VH）,C,氨基酸组成及序列变化大,Ig基因主要包括:

L、V、D、J、C五类基因片段L（leader）：

信号肽，肽链通过其向内质网外运输V（variable）：

可变区，编码Ig可变区肽链D（diversity）：

多变区，编码Ig多变区肽链J（joining）：

连接区，V区肽段的一部分C（constent）：

恒定区，编码Ig恒定区肽链,免疫球蛋白基因的结构及其抗体多样性的发生,免疫球蛋白基因的结构及其抗体多样性的发生,1.链V（约100个）、J（5个）、C（1个）2.链V（约30个）、J-C（4个）3.H链V基因（约95个）D基因（27个）J基因（6个）C基因（9个）,胚系基因的重排B细胞胚系DNA上有许多组成Ig分子的基因，这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的Ig。

抗体多样性的发生原因,利根川进获1987年诺贝尔医学奖,体细胞水平V-D-J重组，可产生240万种重链,轻链基因重排：

首先进行V与J连接，VJ再与C区基因连接联结时V和J不同节段的组合,加上V/J接头处的灵活性,可产生至少7500（150x5x10）（假定V/J接头处的灵活性提供10种组合）种不同的轻链活性基因。

L链和H链组合起来能够产生4.01010种不同的Ig分子。

基因片段的连接多样性,抗体多样性的发生原因,多个胚系基因片段的随机组合体细胞水平V-J和V-D-J重组多样性连接点插入额外核苷酸,DH两侧体细胞高突变,V基因轻链和重链的随机组合,综合起来可产生：

几百亿种免疫球蛋白分子,抗体分子多样性的遗传基础,遗传性免疫缺陷病,X连锁无丙种球蛋白血症（OMIM:

300755）,又称Bruton病X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病；

B细胞发育停滞于前B细胞阶段血清中各类Ig水平明显降低或缺失（IgG2g/L）反复化脓性细菌感染,85%90%该病患者是由于B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Brutonstyrosinekinase,Btk）基因缺陷引起。

Btk基因（OMIM:

300300）定位于Xq21.3-q22，含19个外显子，编码一种由695个氨基酸构成的多结构域非受体型蛋白酪氨酸激酶。

X连锁无丙种球蛋白血症,Btk基因结构及其错义突变氨基酸位点,X连锁无丙种球蛋白血症,与XLA发生相关的BTK的主要突变类型为错义突变（40%），其次为缺失突变（20%）、无义突变（17%）、剪接突变（16%）和插入突变（7%），其中1/3的错义突变会影响形成精氨酸残基的CpG位点，为突变热点。

该病又称先天性胸腺发育不全（congenitalthymichypoplasia,CTH），为常染色体显性遗传病。

该病是由于染色体22q11区域缺失，胚胎早期第、对咽囊发育障碍，使胸腺和甲状旁腺缺如或发育不全而引起先天性异常。

免疫缺陷表现为T细胞数目显著降低，缺乏T细胞应答；

B细胞数目正常，但用特异性胸腺依赖性抗原（TD-Ag）刺激后不产生相应抗体。

T细胞缺陷性疾病,DiGeorge综合征（OMIM:

188400）,是SCID中最为常见者，约占SCID的50%，多为X连锁隐性遗传。

该病发病机制是由于白介素-2受体的链（IL-2R链）基因突变致使T细胞发育停滞于pro-T阶段所引起。

患者T细胞和NK细胞缺乏或显著减少，B细胞数量正常但功能障碍。

T和B细胞联合缺陷性疾病重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodificiency,SCID）,X-连锁重症联合免疫缺陷病（X-linkedSCID,XSCID）,腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase,ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（purinenucleotidephosphorylase,PNP）缺陷引起的SCID：

为常染色体隐性病，该病是由于ADA或PNP基因缺陷导致两种相应酶缺乏，使对淋巴细胞有毒性作用的核苷酸代谢产物dATP或dGTP积聚，从而抑制DNA合成所必需的核糖核苷还原酶，致使T及B细胞代谢障碍。

T和B细胞联合缺陷性疾病重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodificiency,SCID）,常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病,裸淋巴细胞综合征（barelymphocytesyndrome,BLS），为MHC类分子缺陷病，遗传方式为常染色体隐性遗传。

该病是由于类反式活化因子（classtransactivator,CTA）基因缺陷导致MHC类分子表达障碍，或因RFX5和RFXAP基因突变，不能合成与MHC类分子5启动子相结合的蛋白质。

T和B细胞联合缺陷性疾病重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodific