羧酸与胺的缩合酰化反应doc解析Word文档格式.docx
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CCHDH
CICOOEt,NEt3
91%
NMM,DMF
r.t.
CONHa
CH3
MeOTf（2eq.）
-OTf2
CH3NO2,10°
C
CICOOC2H5,TEA.THF,thenNH3（g）
-20'
Ctoit
65%
混合酸酐法
（二）
羰基二咪唑：
应用羰基二咪唑（CDI）与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许
多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
但一般来说其不用分离，反应
液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；
文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反
应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐（CBMIT）的缩合性能更好。
该类反应由于CDI
或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1
当量。
最近有人发现应用CDI合成Weinreb酰胺是一个较好的方法。
混合酸酐法（三）
磺酰氯：
另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其
与胺反应得到相应的酰胺。
常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCI）,对甲苯磺酰氯
（TsCI）和对硝基苯磺酰氯（NsCI）,对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸
反应生成活性更高的混合酸酐,
般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺
利反应。
H
MsCl（PhGHjJEtgN+Cr
CH^CN,SO^C.15min
reflux,10mtn
Synthesis1989,7^5
O0
MX
Ph^NHMe
rt,40mln
混合酸酐法（四）
Boc酸酐：
通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺<
C^HN^COOHCb绅丿。
见戈|亠七血脉人£
RCOOH,P/
（Boc）jO
0O
Ix
R^O^O
木-
g・J+肌OH+CO.
碳二亚胺类缩合剂法
（一）
缩合剂:
利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛,目前常用的缩合剂主要有三种：
二环己基碳二亚胺（DCC）二异丙基碳二亚胺（DIC）
和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDCI）。
匸-一--EDC
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMA只1-羟基苯并三氮唑（HOBt）等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物（Pathb）.
碳二亚胺类缩合剂法
（二）
缩合活化剂：
常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP已被广泛应用于催化各种酰化反应。
有时在用DMAP催化效果不好时，可采用
4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比DMA高千倍左右。
DMAP
牛PPY
HOSu
三个常用的缩合剂的比较
般DCC和DMA合
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜
用，使用DCCt一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；
由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。
DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI,其一个主要的特点就是其反应后的
生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意：
这一反应
HOBt一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。
有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS检测到）。
由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。
一般在这
一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加2-3当量
的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA,Hunigbase）,缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF作反应溶剂，再使用该方法进行。
o
J
R0H
Ja
Ro/N0
R1PfHdIIf
AG0R人。
川・
N
在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下
20-30C下进行,
NH
并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。
用DCC缩合法合成酰胺
COsBu=i
CO加
co^u-r
用DIC缩合法合成酰胺
THPQ
i）Fmoo-Pte-OH,HOBt,DIC,DMF,rt.piperidine.CH鸟
85%
THPO
用EDC缩合法合成酰胺
EDC,HOBt,DCM
R=（CH缈HBoc
碳鎓盐类的缩合剂：
近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：
一类是碳鎓盐，目前常用的为0-（7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HBT、0-（5-氯苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCT、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU、0-（N-丁二酰亚胺基）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU、0-（N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU等。
HBTU
HICTU
HAPyU
HBPyU
TBTU
f；
'
N-°
乂X
TSTU
TNTU
这些试剂性能及应用有一些区别：
HATU是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但
由于它价格昂贵很少用于工业化生产,
而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用
到它。
HBTU相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。
HCTU舌性较高，可以代替HATU用于
工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的CI-HOBt中间体。
TSTU和TNTU可以用于含水溶剂的酰胺化反应。
若将HATU和HBTU勺二甲胺基变为四氢吡咯基
可以得到活性比它们更高的0-（7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU，但这些试剂的价格极其昂贵。
使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应
的活性酯，以下以
M
HATU勺缩合反应为例，说明其反应机理。
hoA
RFl
Rl+HOAt
R,—NH2
oo乂NR:
NN
intramoleculargeneralbasecatalysisenhancesreactivity
鎓盐类的缩合剂法
（二）
鏻鎓盐类的缩合剂：
另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三c甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐（BOP试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺
（HMPA副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐（PyBOP所代替。
BOP
PF6
PyBOP
PyAOP
在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩
合不好时常常用PyBOF可以得到更好的结果。
比如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。
最近有报道PyAOP的缩合剂具有更强的活性。
用BOP为缩合剂合成酰胺：
202122
用PyBOP为缩合剂合成酰胺：
3^24
Hii
有机磷类缩合剂
多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。
如二苯基磷酰氯
（DPP-CI）、氰代磷酸二乙酯（DECP、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA硫代二甲基磷
酰基叠氮（MPT）二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-C）等。
O
PhJ小
EtO
PhO
S
II
人O
人
P—CI
Z
P—CN
z
”P—N3
〜P—N3
ON—P—
NO
Ph
/
JCi
\/
DPP-CI
DECP
DPPA
MPTA
BOP-CI
CrystaIIine,stabIe
Synth.Commmun.1993,23,349
在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-CI特
别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。
但其缺点是，当胺的反应活性
低时，常常得到酰化的唑烷。
另外，BOP-CI
OO
AoA
ONPNO
Cl
Base
*O
JR
（O£
X
Q-
。
*RNoUy
的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用DMF
做反应溶剂。
应用DPP-CI为缩合剂合成酰胺:
以下反应用DCC只有15%勺收率,
但用DPP-CI
可以得到94%攵率:
Ph2PCI（DPP-CI）
/^COOH
Et3N,AcOEt,-10°
■P
Synthesis
1980,385
用DPPA为缩合剂合成酰胺:
其它缩合剂
三苯基磷-多卤代甲烷（Synth.Commun.1990,1105）、三苯基磷-六氯丙酮
（TetrahedronLett.1997,6489）、三苯基磷-NBS（Tetrahedronlett.1997,
5359）等也可以用于酰胺的缩合。
另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报
道使用三（2,6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的
羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。
用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺
37
-PPh3+CX4
+
38
39
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