结直肠癌免疫治疗经典研究回眸优质PPT.pptx

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对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生和健康委员会以及相关政府部门批准使用的指南或规定。

上下求索：

MSS结直肠癌免疫治疗选择策略,柳暗花明：

MSI-H结直肠癌免疫治疗重磅研究,123,结直肠癌免疫治疗概述,主要内容,MMR基因缺陷导致修复蛋白表达或功能缺失,肿瘤产生突变，导致产生含有突变新抗原（MANA）的蛋白,MANA/MHC复合物与T细胞结合，启动免疫应答，但T细胞激活却被PD-1/PD-L1阻断,使用免疫检查点抑制剂阻断PD-1位点可以帮助T细胞重新激活,MSI-H肿瘤和免疫检查点抑制剂,DudleyJCetal.ClinCancerRes.2016;

22:

813-820.,表1.MSI-H频率高于10%的癌症,表2.MSI-H频率在2%到10%之间的癌症,MSI-H在不同肿瘤中发生频率不同,缩略语：

SCC，鳞状细胞癌。

a这一数字代表了具有不同MSI-H定义的研究总合，并非所有定义都与Bethesda指南相符。

bMSI-H被定义为至少2/8标记物中阳性。

表3.MSI-H频率低于2%的癌症,DudleyJCetal.ClinCancerRes.2016;

813-820.,a给出的第一个百分比是通过观察一系列具有三种单核苷酸标记CBAT25、BAT26和CAT25的病例得出的。

第二个数字是作者通过总结其他几项研究的结果得出的，并非所有研究中的MSI-H定义都与Bethesda指南相符。

MSI-H=高度微卫星不稳定性LeDT,etal.Presentedat:

2015ASCOAnnualMeeting;

29May-2June2015;

Chicago,IL.AbstractLBA100.LeD,etal.NEnglJMed.2015;

372（26）:

25092520.,0,500,1500,2000,液态肿瘤儿童肿瘤,散发性成人实体瘤,诱变剂相关肿瘤错配修复肿瘤,错配修复缺陷的结肠癌,1000每个肿瘤的突变数量,错配修复正常的结肠癌,MSI-H肿瘤的新抗原发生率较高,MSI-H结直肠癌存在较高的突变负荷,XiaoY,FreemanG,etal.CancerDiscovery.2015;

51618.,IFN,IFN-R,PD-L1,PD-L1IDO,Tryptophan,IDO,Myeloidcell,APCKynurenine,CD80CD86MHC,ClassII,PD-LC1TLA4CD28,PD-1CD80,TCRLAG-3,Tcell,在MSI-H肿瘤中，较高的新抗原负荷可导致高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和淋巴细胞反应新抗原可被加工、呈递，并可被T细胞识别为“外来物”早期MSI-H结直肠癌的预后常优于微卫星稳定（MSS）结直肠癌，极可能因为该肿瘤亚型存在较高水平的新抗原和免疫编辑,MSI-H肿瘤具有活跃的免疫微环境为免疫治疗提供了理论基础,上下求索：

MSI-H结直肠癌免疫治疗重磅研究,123,结直肠癌免疫治疗概述,主要内容,LeDTNEJM2015ClinicalTrials.govwww.clinicaltrials.gov,AccessedonMay30,2017.,队列A和B经组织学证实的转移性或局部晚期CRC，存在dMMR（队列A）或不存在dMMR（队列B）既往接受过2种癌症治疗方案既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗,队列C经组织学证实的转移性或局部晚期非CRC癌症，存在dMMR的子宫内膜癌、胆管癌、GE和胃癌既往接受过1种癌症治疗方案既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗,Pembrolizumab10mg/kgIV每2周一次持续治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性或研究者决定终止治疗,主要终点：

ORR和20周时的irPFS次要终点：

疾病控制率（DCR）、ORR、PFS、28周时的irPFS、OS和安全性,PembrolizumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,免疫治疗的后线探索：

KEYNOTE-016研究为Pembrolizumab三线治疗转移性或,dMMR实体瘤的开放性、多队列、多中心、单臂II期临床试验,a患者在12周时获得部分缓解，随后在20周时获得了完全缓解b1例患者在12周时获得了部分缓解c如果患者在12周时因临床疾病进展而未接受影像学扫描，则被视为不可评价d疾病控制率被定义为获得完全缓解、部分缓解或疾病稳定12周的患者百分比e由于pMMR结直肠癌患者未能获得缓解，因此该组患者的中位至缓解时间结果被视为“不适用（NotApplicable，NA）”,KEYNOTE-016：

Pembrolizumab三线或以上治疗dMMR结直肠和非结直肠癌良好的抗肿瘤活性,PembrolizumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,根据RECISTv1.1标准评价的肿瘤影像学缓解,KEYNOTE-016：

Pembrolizumab三线或以上治疗dMMR结直肠和非结直肠癌续应答,无进展生存期和总生存期癌胚抗原（CEA）水平A.结直肠癌队列的无进展生存期B.结直肠癌队列的总生存期,PembrolizumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,LeDTNEJM2015ClinicalTrials.govwww.clinicaltrials.gov,AccessedonMay30,2017.,经组织学证实的成人晚期、不可切除或转移性MSI-H结直肠癌患者既往须接受过2种治疗（须包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）在入组前，须在当地采用PCR和/或IHC对患者的MSI-H状态进行检测,Pembrolizumab200mgIV每3周一次共2年或治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性或研究者决定终止治疗,主要终点：

疾病控制率（DCR）、ORR、PFS、28周时的irPFS、OS和安全性,KEYNOTE164,经组织学或细胞学证实的成人晚期、不可治愈的MSI-H非结直肠癌患者KEYNOTE158K组既往须接受过1种治疗在入组前，须在当地采用PCR和/或IHC对患者的MSI-H状态进行检测,PembrolizumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,免疫治疗的后线探索：

KEYNOTE164&

KEYNOTE-158K组用于MSI-H肿瘤安全性的开放性、非随机化、多中心II期研究,ECOGPS，东部肿瘤协作组体力状态评分aMSI-H非结直肠癌患者未评价突变状态,PembrolizumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,2019ESMOOral1174O,KEYNOTE164&

KEYNOTE-158：

Pembrolizumab治疗既往接受过治疗的癌和非结直肠癌,MSI-H结直肠癌和MSI-H非结直肠癌患者的基线特征和人口统计学特征,PembrolizumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,2019ESMOOral1174O,主要瘤肿的ORR,KEYNOTE164&

对于既往接受过治疗的晚期MSI-H肿瘤患者,embrolizumab可获得良好的缓解,OSPFS,PembrolizumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批2019ESMOOral1174O,MSI-H结直肠癌OS,MSI-H小肠癌OS,KEYNOTE164&

Pembrolizumab治疗既往接受过治疗的PFS及OS,KEYNOTE164&

安全性与既往pembrolizumab用于晚期实体瘤,的安全性相似,PembrolizumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,2019ESMOOral1174O,经组织学证实的转移性或复发性结直肠癌dMMR/MSI-H（基于当地实验室的检测结果）既往接受过1线治疗,Nivolumab3mg/kg+ipilimumab1mg/kgQ3W（经4剂给药后，给予nivolumab3mg/kgQ2W）,Nivolumab3mg/kgQ2W,联合治疗队列a,ThierryAndre,2018ASCOGI,NivolumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,单药治疗队列a,主要终点ORR（由研究者根据RECISTv1.1标准进行评价）,次要终点ORR（由BICR进行评价）、DCRb、DOR、PFS、OS和安全性,联合治疗队列（N=119）的中位随访期为13.4个月（范围：

9-25个月）c单药治疗队列（N=74）的中位随访期与联合治疗队列相似，为13.4个月（范围10-32个月）1,ca如果首批19例经中心证实的MSI-H患者中有7例获得了完全缓解或部分缓解，则可以交错入组额外的患者.由于随机化或设计方面的原因，CheckMate-14试验中的联合治疗队列和单药治疗队列并不能进行直接对比.b获得CR、PR或SD12周的患者比例.c被定义为首次给药至数据截止的时间,Ipilimumab尚未在中国大陆地区获批上市,免疫治疗的后线探索：

CheckMate-142为Nivo+Ipi及Nivo二线及以上治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌的非随机化、多队列、多中心II期研究,NE=无法估计；

aBICR数据，中位随访期为21个月；

bA组既往接受过3种化疗，包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康，B组既往未接受过所有3种化疗药物（氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）治疗,A组患者和B组患者的中位PFS分别为4.2个月和未达到bA组患者的12和18个月的PFS率为41%，B组患者为52%b,A组患者和B组患者的中位OS均未达到aA组患者的12个月OS率为68%，B组为81%aA组患者的18个月的OS率为66%，B组患者为70%a,CheckMate-142研究：

Nivo治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠的PFS和OS,Ipilimumab尚未在中国大陆地区获批上市NivolumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,ThierryAndre,2018ASCOGI,CheckMate-142：

研究者评价的肿瘤缓解和疾病控制结果,联合治疗队列的DCRb为80%（95%CI：

71.5-86.6），单药治疗队列为69%（95%CI：

57.1-79.2）1,d在相似的随访期间，联合治疗队列的ORR较单药队列在数值上更高，包括CR和DCRda中位随访期为13.4个月（范围：

9-25个月）.b疾病控制被定义为患者获得CR、PR或SD12周.c中位随访期为13.4个月（范围：

10-32个月）.d由于随机化或设计方面的原因，CheckMate-14试验中的联合治疗队列和单药治疗队列并不能进行直接对比,患者（%）,Ipilimumab尚未在中国大陆地区获批上市NivolumabMSI-H/dMMR实体瘤适应证未在中国大陆地区获批,ThierryAndre,2018ASCOGI,患者数,时间（月）Nivolumab+ipilimumab11995867839121110300Nivolumab7448413217121211630,a中位随访期为13.4个月