磺脲类降糖药.ppt

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磺脲类降糖药物,历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现,发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严重的低血糖反应,在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应,19551966年第一代磺脲降糖药（甲磺丁脲、氯磺丙脲）,1966年以后第二代磺脲降糖药（格列吡嗪、格列本脲、格列齐特）,1996年新一代磺脲药物（格列美脲）,内在活性飞跃,磺脲类药物发展史：

从药物活性的飞跃到药代动力学的变革,20世纪50年代应用于临床,第一代SUs甲磺丁脲氯磺丙脲,第二代SUs格列本脲，格列吡嗪格列齐特、格列喹酮,20世纪60年代应用于临床,新型一天一次SUs格列吡嗪控释片格列齐特缓释片格列美脲,20世纪90年代应用于临床,药代动学变革,磺脲类药物的药理作用共性,通过胞吐分泌胰岛素,去极化,KATP通道关闭,通道打开,Ashcroft,Gribble,Diabetologia（1999）42:

903-919,葡萄糖,有去极化和复极化的过程，详细,2022/10/4,6,磺脲类受体,去极化,细胞膜去极化,细胞内,细胞外,诺和龙的作用机理与磺脲类相同之处,半透膜,活性药物层,激光微孔,无药理活性的聚合物推动层（释放前）,吸水膨胀的推动层（释放时）,先进的“胃肠道治疗系统（GITS）”控释技术确保格列吡嗪恒速释放,瑞易宁产品说明书，2007.4.15,瑞易宁运用GITS技术确保药物恒速释放,缓释及控释制剂血药浓度时间曲线图,缓释、控释制剂与常规制剂的比较,控释：

0级释放（等量释放）缓释：

1级释放（等比释放）,零级控释制剂,缓释制剂,常规制剂,血药浓度,时间,达美康缓释片第一个采用亲水基质的口服降糖药,亲水基质,达美康缓释片真正“人性化”的促胰岛素分泌,首先迅速释放少部分活性成分颗粒,药片中剩余的活性成分在消化液的作用下逐步渗透出来,达美康缓释片更符合人体血糖自然波动曲线,确保白天有效降低血糖，同时避免夜间低血糖,格列美脲和代谢物羟基格列美脲的药时曲线,格列美脲在体内主要通过细胞色素P450（CYP）2C9代谢为羟基格列美脲（M1）和羧基格列美脲（M2），其中M1为活性代谢物，但其降血糖作用比格列美脲低，M2无降血糖作用1,肾功能不全患者口服降糖药物使用,肾功能分期,口服降糖药物肾功能不全使用表,2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病.2013;21（10）:

865-870.,磺脲类药物降糖疗效确切,NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31（12）andDiabetologiaOctober2008,胰岛素促泌剂,格列本脲长效格列齐特微血管保护格列吡嗪刺激一相分泌格列喹酮不经肾脏代谢格列美脲胰岛素增敏,瑞格列奈一相分泌那格列奈一相分泌,2022/10/4,19,胰岛素1相分泌,2022/10/4,21,“第1时相胰岛素分泌”或快速（急性）胰岛素反应（AIR）,受试者空腹状态，快速（1分钟内）静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常（NGT）者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速（在10分钟内）下降是B细胞内囊泡内已合成的成熟胰岛素释放？

第一时相胰岛素分泌生理意义,抑制肝脏葡萄糖产生，减少肝糖输出抑制胰高血糖素分泌减少脂肪分解和游离脂肪酸释放抑制进餐后血糖过度升高及后期血浆胰岛素的持续升高避免了下次餐前的低血糖,2022/10/4,22,T2DM患者1相（早相）分泌异常的后果,对肝脏葡萄糖产生的抑制作用减弱，肝脏葡萄糖释放增加对脂肪分解的抑制作用也降低，表现为三酯甘油和游离脂肪酸水平升高同时肌肉葡萄糖摄取减少，从而导致葡萄糖负荷后血糖持续过度升高同时胰岛细胞过度受刺激后的第二时相胰岛素分泌过度及高峰后移，最终导致细胞功能的衰竭。

AdaptedfromMitrakouAetal.Diabetes.1990;39:

1381,胰岛素早相分泌缺失：

导致餐后高血糖及下餐前低血糖,2022/10/4,25,2022/10/4,26,2型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失,胰岛素,正常人,IGT/糖尿病,时间,AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:

673678,胰岛素1相分泌,瑞格列奈可使胰岛素第1时相分泌增加，对第2时相分泌影响不大；亚莫利、达美康对胰岛素分泌第1时相的影响较弱，主要增加了第2时相胰岛素的分泌1瑞格列奈使胰岛素第1时相分泌明显增加，且明显高于其他3种磺脲类药物，而对胰岛素第2时相的影响很小；格列吡嗪速释片和格列吡嗪控释片有一定的促进1相分泌的作用，格列本脲对胰岛1相分泌的影响甚微2,过依,宁光等，中华内分泌代谢杂志2005：

21（3）206-210,诺和龙改善1相（早相）优于磺脲类,IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）,LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:

1271-1276,2002,2型糖尿病和非糖尿病平均血糖水平,格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当,LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:

1271-1276,2002,2型糖尿病和非糖尿病平均胰岛素水平,格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当,LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:

1271-1276,2002,瑞格列奈与格列本脲相比P0.05（）,P0.01（*）.格列吡嗪与格列本脲相比P0.05（）,P0.01（）.,格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当,磺脲药物对SU受体的选择性,SUR1/Kir6.2胰岛细胞,SUR2A/Kir6.2心脏,SUR2B/Kir6.2血管平滑肌,磺脲类药物受体存在的部位,FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:

139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:

903-919.,磺脲类药物受体存在的部位及其作用,LebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:

139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:

903-919.,FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:

973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:

1124-1136.ORourkeB.CircRes.2000;87:

845-855.,当磺脲类药物与SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2结合时可能引起2型糖尿病患者心血管不良反应,KATP的结构,KATP的结构,KATP由SURx和Kir6.x按1:

1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6.x）4,D860,格列齐特,甲苯磺丁脲,格列本脲,格列美脲,BritishJournalofPharmacology（2001）133,193199,无选择性结合：

如格列本脲和格列美脲高选择性结合：

如格列齐特、甲苯磺丁脲,B：

苯亚胺基团，只有格列本脲和格列美脲有S：

磺脲基团。

所有磺脲均有,不同磺脲类对SUR受体的选择性,甲苯磺丁脲及格列齐特只有磺脲基团（S基团），无苯亚胺基团（B基团），故只作用于SUR1的高亲和力位点，对SUR2无作用格列齐特与SUR1的高亲和力位点作用，抑制KATP的作用也是可逆的脲格列本脲和格列美脲含有S和B双基团，故可作用于SUR1和SUR2的高亲和力位点。

格列本脲对细胞和心肌细胞的KATP都有阻断作用，与心肌的受体作用可逆，与细胞的结合不可逆。

格列美脲对细胞和心肌细胞的KATP都有阻断作用，与细胞的结合不可逆。

但对心肌KATP的阻断需较高浓度，在一般药理浓度下也是安全的,胰岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系,磺脲类基团,磺脲基团和苯氨酸基团,SUR1,SUR1,SUR2,SUR2,B,B,B,S,S,S,S,S,S,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,AshcroftFMDiabetologia1999,AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:

903-19.,避免分泌过多胰岛素：

-避免低血糖风险-避免体重增加,格列齐特与受体高可逆结合,K-ATP通道电流,SongDK,AshcroftFM.BJPharmacol2001;133:

193-9.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:

903-19.DabrowskyM,AshcroftFM.Diabetologia2001;44:

747-56.,IPC（缺血预适应）,IPC现象由Murry等于1986年提出，指在初次缺血刺激增强心肌对缺血的耐受性，明显延长产生不可逆心肌损伤的时间，表现为梗死面积减小，形成明显显微结构损伤的时间延迟，缺血心肌内ATP降解和乳酸累积的速率降低等。

心肌IPC是已知最强的生理性心脏保护机制。

大量研究表明ATP敏感性钾通道（K-ATP）是这种保护机制的重要组成部分，且极可能是这个过程的最终效应器。

经常对人体进行反复的、短暂的、无创伤、无危害的缺血预适应训练，能够激发人体免疫系统的应急机制，产生和释放内源性保护物质（如：

腺苷、缓激肽、一氧化氮等，这些物质参与保护心肌和能量代谢）减轻和抵抗随后更长时间因为人体缺血缺氧造成的损伤。

有效的避免发生脑梗死，心脏猝死等心脑血管疾病的意外发生,缺血预适应现象,心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞,同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）,GribbleFM,AshcroftFM.Diabetologia.1999.42:

845-8SongDK,AshcroftFM.BrJPharmacol.2001.133:

193-9M.Dabrowski,Diabetologia2001;44:

747-756,格列齐特高选择性作用于SUR-1受体，确保心血管安全性,*有心肌梗死病史的患者数据,不增加心血管死亡风险1,ADVANCE：

心血管死亡相对风险下降12%2,本研究纳入107806例T2DM，以二甲双胍为对照，评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险影响,不作用于心脏磺脲受体，心血管安全性更优,TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:

2560-72.,SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32（15）:

1900-1908.,磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力（onSUR）IC50,FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalC