对乙酰氨基酚解热镇痛药镇痛作用较弱无抗炎抗风湿作用.docx
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对乙酰氨基酚解热镇痛药镇痛作用较弱无抗炎抗风湿作用
本科生毕业论文
论文题目：
萘普生前药的设计及合成研究
学校：
徐州医学院
院部：
药学院
专业：
药学
学号：
058611080
姓名：
陶阳春
指导教师：
刘玲，刘毅
实习单位：
麻醉与镇痛药物合成研究室
论文工作时间：
2009年4月至2009年6月
萘普生前药的设计，合成及药理研究
实习生：
陶阳春（058611080）徐州医学院药学院药学专业
指导教师：
刘毅，刘玲徐州医学院药学院药物化学教研室
摘要
目的：
非甾体抗炎药（NSAIDs）具有良好的抗炎、解热和镇痛作用。
目前NSAIDs已经成为处方药和非处方药处方量最大的药物之一.。
然而，NSAIDs导致的胃肠道不良反应限制了NSAIDs的进一步应用。
鉴于NSAIDs对胃黏膜具有刺激作用，本课题结合实验室的现有条件，将（＋）-萘普生和对乙酰氨基酚进行拼合，制得（＋）-萘普生前药。
方法：
本课题选择酰氯法和酸酐法制得（＋）-萘普生前药，比较两种方法所得的产物的旋光度。
结果：
通过对两种方法所得产物的旋光度的比较，酰氯法制得的产物旋光度较高，达到44.5。
结论：
酰氯法为制备（＋）-萘普生前药的最佳方法。
关键词：
（＋）-萘普生；对乙酰氨基酚；药物拼合；酰氯法；酸酐法；旋光度
Thedesignandsynthesisstudiesofnaproxenprodrug
Student:
TaoYangchun（058611080）SchoolofPharmacy
Tutor:
LiuYi,LiuLingSchoolofPharmacy,XuzhouMedicalCollege
ABSTRACT:
Objective:
Non-steroidalanti-inflammatorydrugs（NSAIDs）Haveagoodanti-inflammatory,antipyreticandanalgesiceffect.Atpresent,NSAIDshavebecomeoneofthelargestprescriptionofprescriptiondrugsandnon-prescriptiondrugs.However,NSAIDsleadingtogastrointestinalsideeffectslimitthefurtherapplicationofNSAIDs.InviewofNSAIDshavingastimulatingeffectonthegastricmucosa,thesubjectcombiningwiththeexistingconditionsoflaboratory,Acetaminophenand（+）-Naproxenaresynthesizedtobe（+）-Naproxenprodrug.Methods:
Thetopicstudiesthesynthesisof（+）-Naproxenprodrug,andchoosesAnhydridemethodandChloridemethod,andcomparestheopticalrotationoftheproducts.Results:
Bycomparisonoftheopticalrotationoftheproductsoftwomethods,theopticalrotationoftheproductoftheChloridemethodishigherandreaches44.5.Conclusion:
Chloridemethodforthepreparationof（+）-Naproxenprodrugisthebestway.
KEYWORDS:
（+）-Naproxen;Acetaminophen;thesynthesisofdrugs;Chloridemethod;
Anhydridemethod;opticalrotation
目录
摘要2
1前言4
2实验6
2.1方法一：
酰氯法6
2.1.1反应试剂与仪器6
2.1.2反应方程式7
2.1.3实验步骤7
2.2方法二：
酸酐法7
2.2.1反应试剂与仪器7
2.2.2反应方程式8
2.2.3实验步骤8
3结果与分析8
3.1.酰氯法9
3.1.1薄层色谱（TLC）分析9
3.1.2熔点测定9
3.1.3红外光谱分析9
3.2酸酐法10
3.2.1薄层色谱（TLC）分析10
3.2.2熔点测定10
3.2.3红外光谱分析10
4讨论11
4.1酰氯法11
4.1.1反应中溶剂的选择11
4.1.2反应中pH值的控制11
4.1.3反应中催化剂的选择11
4.2酰氯法和酸酐法的比较12
5结论12
参考文献12
致谢14
1.前言
非甾体抗炎药（NSAIDs）具有良好的抗炎、解热和镇痛作用。
目前NSAIDs已经成为处方药和非处方药处方量最大的药物之一。
自从阿司匹林于1898年上市以来的一个多世纪里，非甾体抗炎药（NSAIDs）已增至百余个品种，成为全球最畅销的药品。
NSAIDs具有疗效明确，耐受性好等优点，然而NSAIDs导致的胃肠道不良反应限制了NSAIDs的进一步应用。
在美国，一年中超过1亿5千万张非甾体类抗炎药处方用于急慢性疼痛或风湿性疾病的治疗，每年因NSAIDs所致严重胃肠道并发症，使10.7万人次住院，1.65万人死亡。
在英国，每年因服用NSAIDs而并发的溃疡病约1.4万人，死亡0.2万人。
兽医临床上NSAIDs的需求量十分巨大，其年消费量仅次于化疗药。
我国现有动物用NSAIDs品种单一、副作用明显，迫切需要开发引进疗效更好和副作用较小的新药。
萘普生作为处方量非常大的非甾体抗炎药，为非选择性COX-2抑制剂，有良好的抗炎、解热、镇痛作用。
不良反应较小，已在临床上广泛应用，并成为全球最畅销的非处方药之一。
萘普生具有明显抑制前列腺素合成的作用，其消炎作用是保泰松的11倍，解热作用是阿司匹林的22倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍。
对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉及腱）的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。
但是，萘普生作为一线药物，与其他非甾体抗炎药联用时药效无法增强，不良反应反而增强。
所以，需对其结构进行改造，达到药效增强，不良反应减弱的效果。
拼合原理主要是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用，求得二者作用的联合效应。
文献中对于萘普生前药的设计思想较为丰富，如萘普生吗啉酯、萘普生烷基哌嗪酯、萘普生烷基酯等前药均以提高经皮吸收系数、增大脂溶性、提高其生物利用度和降低不良反应为目的。
本课题所研究的前药也正是为了符合这些特点，所以，选择对乙酰氨基酚与萘普生进行拼合。
对乙酰氨基酚为解热镇痛药，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用。
用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。
它是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，亦是乙酰苯胺类药物中最好的品种。
对乙酰氨基酚与其他药物合用，几乎不发生任何药物相互干扰作用，几乎与所有镇痛药合用都具有协同或相加镇痛作用，几乎与所有镇痛药不良反应都不相加。
所以，选择对乙酰氨基酚与萘普生进行拼合为最佳选择。
本研究设计的前药与母药相比具有以下优点，一是对乙酰氨基酚无抗炎作用，拼合可使药物具有抗炎作用；二是两种药物都具有镇痛作用，但是对乙酰氨基酚的镇痛作用较弱，两者拼合可以增强药物的镇痛作用；三是萘普生可导致胃肠道不良反应，因为其结构中含有羧基，为酸性药物，对胃黏膜有刺激作用，为减小副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯，可具有胃保护作用。
文献中报道了将对乙酰氨基酚与萘普生的外消旋体进行拼合，并证明了产物有确切的活性和药效。
考虑到（＋）-萘普生的活性是（－）-萘普生的28倍，所以本课题选择（＋）-萘普生与对乙酰氨基酚进行拼合，以期获得更好的活性和药效。
2实验
2.1方法一：
酰氯法
2.1.1反应试剂与仪器
表1实验所用试剂
试剂
用量
规格
生产厂家
（＋）-萘普生
3g
工业级
实验室自制
氯化亚砜
3ml
CR
天津福晨化学试剂厂
丙酮
30ml
AR
汕头市西陇化工厂有限公司
吡啶/DMF
2滴
AR
江苏无锡蚕蛹化工厂
对乙酰氨基酚
2.16g
工业级
徐州化工研究所提供
氢氧化钠
适量
AR
汕头市西陇化工厂有限公司
表2实验所用仪器
仪器
型号
生产厂家
电子天平
YP402N
上海精密科学仪器有限公司
恒温加热磁力搅拌器
DF-101S
巩义市予华仪有限责任公司
循环水式真空泵
SHZ-D（Ⅲ）
巩义市予华仪有限责任公司
旋转蒸发仪
RE52C
上海亚荣生化仪器厂
磁力加热搅拌器
CJJ79-1
金坛环保仪器厂
2.1.2反应方程式
2.1.2.1酰氯的制备
2.1.2.2制酯
2.1.3实验步骤
2.1.3.1酰氯的制备
在三口瓶中加入3g（＋）-萘普生和30ml丙酮，搅拌使之溶解，然后加入2ml氯化亚砜，并加入2滴催化剂（吡啶/DMF）。
缓慢加热至60℃，反应4h后，将产物进行减压蒸馏，蒸除溶剂，得萘普生酰氯，加入适量丙酮，混匀密封备用。
2.1.3.2制酯
在三口瓶中加入2.16g对乙酰氨基酚和适量水，在搅拌状态下，用饱和氢氧化钠溶液滴加至溶液澄清，检验pH值，保持其10左右。
用恒压滴液漏斗滴加萘普生酰氯，控制滴速每分钟20滴。
不时检测pH，保持10左右。
搅拌5h后，减压蒸馏，得出产物。
2.2方法二：
酸酐法
2.2.1反应试剂与仪器
表3实验所用试剂
试剂
用量
规格
生产厂家
D,-萘普生
4.06g
工业级
实验室自制
三乙胺
2.04g
AR
天津福晨化学试剂厂
二氯甲烷
80ml
AR
汕头市西陇化工厂有限公司
氯甲酸乙酯
2.2g
AR
汕头市西陇化工厂有限公司
对乙酰氨基酚
3.02g
工业级
徐州化工研究所提供
表4实验所用仪器
仪器
型号
生产厂家
电子天平
YP402N
上海精密科学仪器有限公司
恒温加热磁力搅拌器
DF-101S
巩义市予华仪有限责任公司
循环水式真空泵
SHZ-D（Ⅲ）
巩义市予华仪有限责任公司
旋转蒸发仪
RE52C
上海亚荣生化仪器厂
2.2.2反应方程式
2.2.3实验步骤
在三口瓶中加入4.6gD-萘普生，2.04g三乙胺，80ml二氯甲烷，搅拌使之溶解。
用恒压滴液漏斗滴加2.2g氯甲酸乙酯，控制滴速每分钟20滴。
滴加完毕后，继续搅拌30min。
在30min内加入3.02g对乙酰氨基酚，加入完毕后，搅拌过夜。
停止搅拌后，将三口瓶中的溶液水洗两次，用Na2SO4干燥。
干燥后，将此溶液进行抽滤，取滤液进行减压蒸馏，蒸除溶剂后，用乙醇进行重结晶，得产物。
3结果与分析
3.1.酰氯法
3.1.1薄层色谱（TLC）分析
TLC条件：
青岛海洋化工生产GF254荧光板
所用展开剂为环己烷：
乙酸乙酯=2：
1
图1反应过程中的薄层色谱分析
A：
萘普生B：
产品
3.1.2熔点测定
熔程：
104-107℃
3.1.3红外光谱分析
仪器型号：
NicoletMagna-IR750型
测定条件：
KBr压片
图2红外光谱分析（酰氯法）
如图所示，3366cm-1（υ-NH），1743cm-1（υC=O），1679cm-1（δ-NH），1603cm-1，1543cm-1，1506cm-1（υC=C）,1199cm-1,1142cm-1（υC-O-C）。
综上所述，该化合物分子中的主要基团中不含有-OH,-COOH,可见反应已经完全。
3.2酸酐法
3.2.1薄层色谱（TLC）分析
TLC条件：
青岛海洋化工生产GF254荧光板
所用展开剂为环己烷：
乙酸乙酯=2：
1
图3反应过程中的薄层色谱分析
A：
萘普生B：
产品
3.2.2熔点测定
熔程：
102-105℃
3.2.3红外光谱分析
仪器型号：
NicoletMagna-IR750型
测定条件：
KBr压片
图4红外光谱分析（酸酐法）
如图所示，3366cm-1（υ-NH），1739cm-1（υC=O），1679cm-1（δ-NH），1609cm-1，1536cm-1，1513cm-1（υC=C）,1192cm-1,1149cm-1（υC-O-C）。
综上所述，该化合物分子中的主要基团中不含有-OH,-COOH,可见反应已经完全。
4讨论
4.1酰氯法
4.1.1反应中溶剂的选择
在制酯这一步骤中，分别选择了两种溶剂：
丙酮与水。
在对产物进行红外光谱分析时，丙酮作为溶剂所得的产物图谱中，存在着羟基的峰，说明反应没有进行完全。
所以，在制酯这一步骤中选择水作为溶剂。
4.1.2反应中pH值的控制
在制酯的这一步骤中，滴加萘普生酰氯会使溶液的pH值减小。
在前几次的实验中，没有有效地控制pH值，使之为酸性，导致得出的产物为黄色的粘稠状固体。
通过改进后，保持pH在10左右，搅拌结束后，对溶液进行减压蒸馏，得出产物。
4.1.3反应中催化剂的选择
本课题在制备萘普生酰氯的步骤中有两种催化剂的选择：
吡啶和DMF。
传统酰氯化过程中采用吡啶为催化剂，但此催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性，但本课题采用无水操作以防水解时，其酰化活性明显下降。
本实验采用吡啶和DMF作催化剂，分别计算产率。
催化剂
吡啶
DMF
产品收率/%
12.68%
20.03%
鉴于采用DMF作为催化剂时无刺激且产率高之优点，建议萘普生前药合成实验（酰氯法）中采用DMF作催化剂。
4.2酰氯法和酸酐法的比较
4.2.1原料的选择
酸酐法中使用了氯甲酸乙酯，毒性较大，成本较高。
而酰氯法中使用的原料毒性低，成本较低。
4.2.2旋光度的比较
通过对两组产物的分析，薄层分析、熔点、红外吸收光谱一致，证明为同一种物质。
对两组产物的旋光度进行比较。
实验方法
酰氯法
酸酐法
旋光度
44.05
4.55
通过对旋光度的比较，酰氯法的消旋程度较轻，未过度影响药效，而酸酐法制得的产物消旋程度较深。
在选用本课题所选择的酰氯法比文献上所报导的酸酐法所以，选用酰氯法为制备（＋）-萘普生前药的最佳方法。
5结论
本文是以实验为基础，综合了一些国内外文献，结合实验室的条件，找到了一条合适的合成方法，设计了将（＋）-萘普生酰化，并与对乙酰氨基酚反应成酯的工艺路线。
并对实验结果进行了讨论分析。
经过试验研究得到如下结论：
本课题的优点：
1、本研究通过对两种实验方法所得产物的旋光度进行比较，酰氯法的旋光度的消旋程度较轻，未过度影响药效。
所以，选用酰氯法为制备（＋）-萘普生前药的最佳方法。
2、本课题选择活性较高的（＋）-萘普生与对乙酰氨基酚进行拼合，以期获得更好的活性。
本课题的后期工作：
1、本课题所得的右旋的拼合产物是不是完全为所需获得的产物，还需后期工作中的检验。
2、本课题所得的右旋的拼合产物分别与（＋）-萘普生，外消旋的拼合产物的活性比较还需后期的药理实验进行检验。
参考文献
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24-29
致谢
论文终于完成了，此刻的我思绪万千，心情久久不能平静。
回忆我在徐州医学院学习的四年中，很多的点点滴滴都令人难以忘怀。
在大学的四年里，我不仅学习了专业知识，也更多的学习到了很多人生的知识。
这些都成为了我人生中最宝贵的财富。
感谢徐州医学院药学系对我的培养，对我的支持与鼓励，让我变得成熟。
令我难忘的是最后这几个月在药化实验室的实习生活。
通过做大量的实验，让我习得了在前几年的学习中没有完全掌握的知识。
能在药化实验室实习是我的一个宝贵的经历。
看到老师们对实验的认真态度，让我懂得实验不是简单的重复，而是在探索过程中不断地发现问题，直至实验的成功。
本论文从选题到写作的过程，是在老师刘毅与刘玲的悉心指导下完成的，导师们渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，平易近人的人格魅力对我影响深远。
不仅使我树立了远大的学术目标、掌握了基本的研究方法，还使我明白了许多为人处事的道理。
我还要感谢安顺永和于萍萍在实验过程中不厌其烦地给予我指导。
所以在论文完成之际，我在此谨向在实习中关心过我，帮助过我的老师们致以最诚挚的谢意。
大学四年的生活让我懂得了很多，丰富了我人生的经历，也让我改变了许多。
感谢同学们在四年学习生活中给予我的关心和支持，是你们让我的生活变得精彩。
同窗之谊和手足之情，我将终生难忘!
最后，我向自始至终支持我的家人表示真诚的感谢。
在我求学的过程中，他们无私的关怀，悉心的照顾给予了我最大的动力。
在此，再次表示诚挚的谢意。
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