原料药的质量控制管理材料修改版.docx

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原料药的质量控制管理材料修改版

3.2.S原料药

3.2.S.4原料药的质量控制

3.2.S.4.1质量标准

表3.2.S.4.1-1原料药质量标准

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

性状

外观性状

2010版《中国药典》二部凡例十五

（1）

白色至类白色粉末

白色至类白色粉末

臭

2010版《中国药典》二部凡例十五

（1）

无臭

无臭

味

2010版《中国药典》二部凡例十五

（1）

无味

无味

引湿性

2010版《中国药典》二部附录ⅪⅩJ

略有引湿性

略有引湿性

溶解度

2010版《中国药典》二部凡例十五

（2）

在N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中中易溶，略溶于四氢呋喃和2-甲氧基乙醇，微溶于乙腈和甲醇，极微溶于乙醇和异丙醇，不溶于正己烷、正庚烷和水。

在N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中中易溶，略溶于四氢呋喃和2-甲氧基乙醇，微溶于乙腈和甲醇，极微溶于乙醇和异丙醇，不溶于正己烷、正庚烷和水。

比旋度

2010版《中国药典》二部附录ⅥE

+78°~+84°

+78°~+84°

鉴别

紫外-可见分光光度法

2010版《中国药典》二部附录ⅣA

在221nm、284nm和291nm波长处有最大紫外吸收。

在221nm、284nm和291nm波长处有最大紫外吸收。

高效液相色谱法（HPLC）

2010版《中国药典》二部附录ⅤD

在含量测定项下，供试品溶液中主峰的保留时间应与对照品溶液中主峰的保留时间一致。

在含量测定项下，供试品溶液中主峰的保留时间应与对照品溶液中主峰的保留时间一致。

红外分光光度法

2010版《中国药典》二部附录ⅣC

本品的红外吸收图谱应与对照品图谱一致。

本品的红外吸收图谱应与对照品图谱一致。

检查

有关物质

2010版《中国药典》二部附录ⅤD

D色氨酸甲酯盐酸盐≤0.10%

氧化杂质2≤0.10%

中间体1≤0.10%

中间体2≤0.10%

双取代杂质≤0.10%

其他单个杂质≤0.10%

总杂质≤0.30%

D色氨酸甲酯盐酸盐≤0.10%

氧化杂质2≤0.10%

中间体1≤0.10%

中间体2≤0.10%

双取代杂质≤0.10%

其他单个杂质≤0.10%

总杂质≤0.30%

对映异构体和非对映异构体

2010版《中国药典》二部附录ⅤD

6R,12aS-非对映体≤0.10%

6S,12aS-对映体≤0.10%

6S,12aR-非对映体≤0.10%

总杂质≤0.30%

6R,12aS-非对映体≤0.10%

6S,12aS-对映体≤0.10%

6S,12aR-非对映体≤0.10%

总杂质≤0.30%

残留溶剂

2010版《中国药典》二部附录ⅧP

甲醇≤0.3%

乙醇≤0.5%

乙腈≤0.041%

二氯甲烷≤0.06%

2-甲氧基乙醇≤0.005%

正庚烷≤0.5%

正丁醇≤0.5%

N,N-二甲基甲酰胺≤0.088%

甲醇≤0.3%

乙醇≤0.5%

乙腈≤0.041%

二氯甲烷≤0.06%

2-甲氧基乙醇≤0.005%

正庚烷≤0.5%

正丁醇≤0.5%

N,N-二甲基甲酰胺≤0.088%

干燥失重

2010版《中国药典》二部附录ⅧL

≤0.5%

≤0.5%

炽灼残渣

2010版《中国药典》二部附录ⅧN

≤0.1%

≤0.1%

重金属检查

2010版《中国药典》二部附录ⅧH

≤20ppm

≤20ppm

含量

高效液相色谱法

2010版《中国药典》二部附录ⅤD

98.0%~102.0%（按无水物计）

98.0%~102.0%（按无水物计）

临床研究用药品质量标准草案

他达拉非

Tadalafei

Tadalafil

本品为（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-（亚甲基二氧）苯基]吡嗪并[1',2':

1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。

按干燥品计算，含C22H19N3O4应为98.0%~102.0%。

【性状】本品为白色至类白色粉末；无臭无味。

在N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中易溶，略溶于四氢呋喃和乙二醇单甲醚，微溶于甲醇和乙腈，极微溶解于乙醇和异丙醇，在正己烷、正庚烷和水中不溶。

比旋度取本品，精密称定，加二甲亚砜溶解并定容稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为+78°~+84°。

【鉴别】

（1）取本品，加0.1%三氟乙酸水溶液-乙腈（1:

1）制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA）测定，在221nm、284nm和291nm的波长处有最大吸收。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。

【检查】有关物质取本品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:

乙腈=1:

1（v:

v）溶解并定容稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；取他达拉非对照品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:

乙腈=1:

1（v:

v）配制成每1ml中约含0.4μg的溶液，作为对照溶液。

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD），以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.1%三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为40℃；检测波长为285nm。

取6R,12aS-非对映体，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:

乙腈=1:

1（v:

v）溶解并定容稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，作为6R,12aS-非对映体储备液；取本品约10mg，精密称定，置于25mL量瓶中，精密加入6R,12aS-非对映体储备液1ml，用0.1%三氟乙酸水溶液:

乙腈=1:

1（v:

v）溶解稀释定容至刻度，摇匀，即得系统适用性试验溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，6R,12aS-非对映体峰和他达拉非峰的分离度应符合要求，6R,12aS-非对映体与他达拉非的相对保留时间应约为1.03。

取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的2%；精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按加校正因子主成分对照法计算，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1倍（0.1%），剔除在相对保留时间约为1.03处杂质峰后，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.5倍（0.05%）的峰可忽略不计。

时间（分钟）

流动相A（%）

流动相B（%）

0

85

15

3

85

15

30

5

95

33

5

95

35

85

15

45

85

15

有关物质相对保留时间表及校正因子

化合物

相对保留时间

校正因子

D-色氨酸甲酯盐酸盐

0.58

1.58

氧化杂质2

0.81

2.76

中间体1

0.85

1.16

他达拉非

1.00

1.00

中间体2

1.24

1.13

双取代杂质

1.28

1.18

对映体和非对映体取本品适量，加正己烷-异丙醇-乙腈（40:

40:

20）溶解并稀释制成每1mL中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；另取他达拉非对照品适量，加正己烷-异丙醇-乙腈（40:

40:

20）溶解并稀释制成每1mL中含0.5μg的溶液，作为对照溶液。

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD），以直链淀粉-三（3,5-二甲苯基氨基甲酸酯）涂敷硅胶为固定性（CHIRALPAKAD-H色谱柱，4.6×250mm，5μm，DAICELCORPORATION）；以正己烷-异丙醇（50:

50）为流动相；流速每分钟0.75mL；检测波长222nm；柱温25℃。

取等量的他达拉非对照品和6R,12aS-非对映体各适量，置于同一量瓶中，加正己烷-异丙醇-乙腈（40:

40:

20）溶解并稀释制成每1mL中各含10μg的溶液，作为系统适用性试验溶液。

取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，6R,12aS-非对映体峰和他达拉非峰的分离度应符合要求，6R,12aS-非对映体与他达拉非的相对保留时间应约为0.79。

取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的2%；精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

供试品溶液色谱图中如有下表中的对映体和非对映体杂质峰，按主成分对照法计算，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），供试品溶液色谱图中其它杂质峰忽略不计。

对映体和非对映体相对保留时间

化合物

相对保留时间

6R,12aS-非对映体

0.79

他达拉非

1.00

6S,12aS-对映体

1.50

6S,12aR-非对映体

2.16

残留溶剂照残留溶剂测定法（中国药典2010版二部附录ⅧP）测定，应符合各溶剂限度要求。

精密称取甲醇、无水乙醇、乙腈、二氯甲烷、2-甲氧基乙醇、正庚烷、正丁醇和N,N-二甲基甲酰胺适量，加二甲亚砜定量稀释制成每1ml中约含甲醇600μg、无水乙醇1000μg、乙腈82μg、二氯甲烷120μg、2-甲氧基乙醇10μg、正庚烷1000μg、正丁醇1000μg、N,N-二甲基甲酰胺176μg的溶液，作为对照品贮备液。

精密量取对照品贮备液5.0ml置10ml量瓶中，用二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；另取本品约0.5g，精密称定，置5ml量瓶中，加二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照残留溶剂测定法（中国药典2010版二部附录ⅧP）测定，以6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷共聚物为固定液（或极性相近），起始柱温为35℃，维持13.5分钟后，以每分钟25℃的升温速率升温至220℃，维持5分钟，检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为250℃，进样口温度为200℃。

取对照品溶液1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图，各色谱峰之间的分离度均应不小于1.5。

精密量取供试品溶液和对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

供试品溶液如显示甲醇、无水乙醇、乙腈、二氯甲烷、2-甲氧基乙醇、正庚烷、正丁醇和N,N-二甲基甲酰胺峰，按外标法以峰面积计算，含甲醇不得过0.3%，含无水乙醇不得过0.5%，含乙腈不得过0.041%，含二氯甲烷不得过0.06%，含2-甲氧基乙醇不得过0.005%，含正庚烷不得过0.5%，含正丁醇不得过0.5%，含N,N-二甲基甲酰胺不得过0.088%。

干燥失重取本品，照2010年版《中国药典》二部附录ⅧL，105℃真空干燥3小时，干燥失重不超过0.5%。

炽灼残渣取本品，依法检查（中国药典2010版二部附录ⅧN），残渣不得过0.1%。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2010版二部附录ⅧH第二法），含重金属不得超过百万分之二十。

【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1%三氟乙酸水溶液（45:

55）为流动相；流速为每分钟1.5ml；检测波长为285nm；柱温为40℃。

取有关物质项下的系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，他达拉非峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取本品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:

乙腈=1:

1（v:

v）溶解并定容稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取他达拉非对照品，同法测定。

按外标法以峰面积计算，即得。

【类别】环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶选择性可逆抑制剂

【贮藏】避光，密封，阴凉干燥处保存

【制剂】

【有效期】24个月

【杂质说明】

D-色氨酸甲酯盐酸盐

氧化杂质2：

（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-羟基-6-[3,4-（二氧亚甲基）苯基]吡嗪并[1',2':

1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

中间体1：

（1R,3R）-2,3,4,9-四氢-1H-[3,4-（二氧亚甲基）苯基]吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐

中间体2：

（1R,3R）-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-9H-[3,4-（二氧亚甲基）苯基]吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐

6R,12aS-非对映体：

（6R,12aS）-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-（二氧亚甲基）苯基]吡嗪并[1',2':

1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

6S,12aS-对映体：

（6S,12aS）-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-（二氧亚甲基）苯基]吡嗪并[1',2':

1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

6S,12aR-非对映体：

（6S,12aR）-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-（二氧亚甲基）苯基]吡嗪并[1',2':

1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

双取代杂质：

N,N-二（2-（（1R,3R）-1-（3,4-亚甲二氧苯基）-3-甲氧羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基）-2-氧代乙基）甲胺

3.2.S.4.2分析方法

本产品他达拉非在美国药典（USP）、欧洲药典中均已收载，USP标准品可购买获得。

对常规通用检测项目，分析方法采用中国药典（ChP）附录收载的通用方法，对产品特有的具有专属性的检测项目如有关物质、含量测定和残留溶剂检测等，采用USP收载的相应方法。

以下是对本产品分析方法开发和验证的详细描述。

表3.2.S.4.1-2分析方法概述表

检查项目

方法原理

方法

方法验证索引

性状

外观性状

2010版《中国药典》二部凡例十五

（1）

目测

不适用

臭

2010版《中国药典》二部凡例十五

（1）

鼻闻

不适用

味

2010版《中国药典》二部凡例十五

（1）

舌舔

不适用

引湿性

2010版《中国药典》二部附录ⅪⅩJ

样品存放时吸潮程度

一般不需要额外方法验证报告

溶解度

2010版《中国药典》二部凡例十五

（2）

溶解能力

一般不需要额外方法验证报告

比旋度

2010版《中国药典》二部附录ⅥE

光学活性引起的平面偏振光的旋光现象

一般不需要额外方法验证报告

鉴别

紫外-可见分光光度法

2010版《中国药典》二部附录ⅣA

主成分在特定波长下有最大紫外吸收

一般不需要额外方法验证报告

高效液相色谱法（HPLC）

2010版《中国药典》二部附录ⅤD

主成分在HPLC测定条件下特定的色谱行为（保留时间）

含量测定方法验证报告

红外分光光度法

2010版《中国药典》二部附录ⅣC

溴化钾压片样品的红外吸收

一般不需要额外方法验证报告

检查

有关物质

2010版《中国药典》二部附录ⅤD

采用反相HPLC法分离主成分与各杂质，并于各杂质相近的波长处285nm测定杂质，UV检测器。

通过方法学研究，采用加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。

有关物质分析方法验证报告

对映体和非对映体

2010版《中国药典》二部附录ⅤD

采用手性HPLC法分离主成分与各异构体，222nm测定，UV检测器。

通过方法学研究，采用主成分自身对照法计算杂质含量。

对映体和非对映体分析方法验证报告

残留溶剂

2010版《中国药典》二部附录ⅧP

检测甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、2-甲氧基乙醇、正庚烷、正丁醇和N,N-二甲基甲酰胺，外标法定量。

残留溶剂方法验证报告

干燥失重

2010版《中国药典》二部附录ⅧL

105℃真空加热3小时

一般不需要额外方法验证报告

炽灼残渣

2010版《中国药典》二部附录ⅧN

重量分析

一般不需要额外方法验证报告

重金属检查

2010版《中国药典》二部附录ⅧH

目视比色

一般不需要额外方法验证报告

含量

高效液相色谱法

2010版《中国药典》二部附录ⅤD

采用反相HPLC方法分离出主成分并于主峰最大吸收285nm波长处测定，UV检测器，通过外标法计算主成分含量。

含量方法验证报告

3.2.S.4.2.1性状

3.2.S.4.2.1.1外观

方法经目测，且取少量样品用舌尖轻舔并近距离鼻嗅，结果见表3.2.S.4.2.1.1-1。

表3.2.S.4.2.1.1-1他达拉非外观性状结果

批号

外表感观

色泽

臭

味

成品-201405011

粉末

白色

无

无

成品-201405021

粉末

白色

无

无

成品-201405031

粉末

白色

无

无

USP对照品

粉末

白色

无

无

标准规定本品为白色至类白色粉末，无臭无味。

3.2.S.4.2.1.2溶解度

依据2010年版《中国药典》二部凡例十五

（2）溶解度测定方法进行检查。

方法取供试品粉末，于25℃±2℃一定量的溶剂中（考察的溶剂包括：

N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，2-甲氧基乙醇，乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇，正己烷、正庚烷和水）每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。

三批供试品（批号：

成品-201405011、成品-201405021、成品-201405031）试验结果见表3.2.S.4.2.1.2-1。

表3.2.S.4.2.1.2-1他达拉非溶解度试验结果

溶剂

供试品g

溶剂体积1（ml）

现象

溶剂体积2（ml）

现象

结论

中试样品（批号：

成品-201405011）

N,N-二甲基甲酰胺

0.10070

0.09

未完全溶解

0.99

完全溶解

易溶

二甲亚砜

0.10155

0.09

未完全溶解

0.99

完全溶解

易溶

四氢呋喃

0.10675

0.09

未完全溶解

9.99

完全溶解

略溶

2-甲氧基乙醇

0.09960

0.99

未完全溶解

9.99

完全溶解

略溶

乙腈

0.10196

2.99

未完全溶解

99.9

完全溶解

微溶

甲醇

0.10033

2.99

未完全溶解

99.9

完全溶解

微溶

乙醇

0.10132

9.99

未完全溶解

999.9

完全溶解

极微溶

异丙醇

0.10074

9.99

未完全溶解

999.9

完全溶解

极微溶

正己烷

0.09970

100

未溶解

>1000

未溶解

几乎不溶

正庚烷

0.10052

100

未溶解

>1000

未溶解

几乎不溶

水

0.10061

100

未溶解

>1000

未溶解

几乎不溶

溶剂

供试品g

溶剂体积1（ml）

现象

溶剂体积2（ml）

现象

结论

中试样品（批号：

成品-201405021）

N,N-二甲基甲酰胺

0.10038

0.09

未完全溶解

0.99

完全溶解

易溶

二甲亚砜

0.10103

0.09

未完全溶解

0.99

完全溶解

易溶

四氢呋喃

0.10053

0.09

未完全溶解

9.99

完全溶解

略溶

2-甲氧基乙醇

0.10114

0.99

未完全溶解

9.99

完全溶解

略溶

乙腈

0.10122

2.99

未完全溶解

99.9

完全溶解

微溶

甲醇

0.10089

2.99

未完全溶解

99.9

完全溶解

微溶

乙醇

0.10074

9.99

未完全溶解

999.9

完全溶解

极微溶

异丙醇

0.10132

9.99

未完全溶解

999.9

完全溶解

极微溶

正己烷

0.10051

100

未溶解

>1000

未溶解

几乎不溶

正庚烷

0.10111

100

未溶解

>1000

未溶解

几乎不溶

水

0.10066

100

未溶解

>1000

未溶解

几乎不溶

溶剂

供试品g

溶剂体积1（ml）

现象

溶剂体积2（ml）

现象

结论

中试样品（批号：

成品-201405031）

N,N-二甲基甲酰胺

0.10055

0.09

未完全溶解

0.99

完全溶解

易溶

二甲亚砜

0.10111

0.09

未完全溶解

0.99

完全溶解

易溶

四氢呋喃

0.10028

0.09

未完全溶解

9.99

完全溶解

略溶

2-甲氧基乙醇

0.10088

0.99

未完全溶解

9.99

完全溶解

略溶

乙腈

0.10045

2.99

未完全溶解

99.9

完全溶解

微溶

甲醇

0.10126

2.99

未完全溶解

99.9

完全溶解

微溶

乙醇

0.10117

9.99

未完全溶解

999.9

完全溶解

极微溶

异丙醇

0.10085

9.99

未完全溶解

999.9

完全溶解

极微溶

正己烷

0.10075

100

未溶解

>1000

未溶解

几乎不溶

正庚烷

0.10182

100

未溶解

>1000

未溶解

几乎不溶

水

0.10118

100

未溶解

>1000

未溶解

几乎不溶

标准规定本品在N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中中易溶，略溶于四氢呋喃和2-甲氧基乙醇，微溶于乙腈和甲醇，极微溶于乙醇和异丙醇，不溶于正己烷、正庚烷和水。

3.2.S.4.2.1.3引湿性

方法取本品，照药物引湿性试验指导原则（中国药典2010年版二部附录ⅪⅩJ）试验，取干燥的具塞玻璃称量瓶于试验前一天置于适宜的恒温干燥器内（25℃±1℃，下部放置氯化铵饱和溶液），精密称定重量（m1）。

取三批供试品（批号：

成品-201405011、成品-201405021、成品-201405031）适量，每批2份，平铺于称量瓶中，供试品厚度约为1mm左右，精密称定重量（m2）。

将称量瓶敞口放置于恒温干燥器24小时。

24小时后盖好称量瓶盖，取出，精密称定重量（m3），按下面公式计算增重百分率（%）。

增重百分率（%）=（m3-m2）/（m2-m1）×100%

根据引湿性特征描述与引湿性增重的界定，结果见表3.2.S.4.2.1.3-1。

表3.2.S.4.2.1.3-1他达拉非引湿性试验结果

批号

m1（g）

m2（g）

m3（g）

m2-m1（g）

m3-m2（g）

增重百分率（%）

结果描述

成品-201405011

27.27133

27.57531

27.57590

0.00059

0.194%

0.197%

几乎无引湿性

30.03991

30.30581

30.30634

0.00053

0.199%

成品-201405021

25.47628

25.77440

25.77506

0.00066

0.221%

0.244%

略有引湿性

29.71927

30.00377

30.00453

0.00076

0.267%

成品-201