组织干细胞在器官衰老与再生中的作用及调控机制研究.docx

组织干细胞在器官衰老与再生中的作用及调控机制研究.docx

《组织干细胞在器官衰老与再生中的作用及调控机制研究.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《组织干细胞在器官衰老与再生中的作用及调控机制研究.docx（25页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

组织干细胞在器官衰老与再生中的作用及调控机制研究

项目名称：

组织干细胞在器官衰老与再生中的作用及调控机制研究

首席科学家：

张雁云中国科学院上海生命科学研究院

起止年限：

2010.9至2015.9

依托部门：

中国科学院上海市科委

二、预期目标

总体目标

以揭示组织干细胞在器官衰老和再生中的本质作用，发展精准调控组织干细胞的新策略，实现延缓衰老和防治衰老相关性疾病为最终目标。

针对衰老与再生的核心科学问题及社会迫切需求，本着“从国情出发，着重解决符合重大健康需求的关键问题，瞄准国际基础理论前沿”的原则，立足于中国科学院干细胞生物学重点实验室、同济大学干细胞研究中心、北京大学干细胞研究中心及组建的干细胞研究网络，并在我们研究已获得重要成果的基础上，利用已形成的研究体系和特色技术平台，进一步研究组织干细胞在器官衰老与再生中的作用与调控机制。

采用自然衰老、快速老化（SAMP）系列模式动物以及辐射致急性衰老等模式动物，针对肝脏和神经为代表的细胞更替能力不同的组织器官，研究其组织干细胞在衰老和再生中的变化、活化启动和分化转归、调控关键制动点，多视角分析组织干细胞在器官衰老和再生中的作用及调控机制。

以期揭示组织干细胞在器官衰老和再生中变化的特征，建立分子指纹图谱，阐明组织干细胞维持自我更新、多潜能分化和衰老/再生平衡的分子机制，确定调控其活化、分化的关键因子及其遗传和表观遗传调控机制，提供组织干细胞调控的网络模型，发现组织干细胞影响器官衰老和再生的作用规律。

并通过建立组织干细胞调控的特异性靶向干预体系，形成抗衰老和促进再生修复的新策略。

籍此，为组织干细胞安全有效地应用于延缓衰老、防治衰老相关性疾病，提供重要理论基础和技术支撑。

此外，本项目的实施将进一步加强国内多学科领域的衔接和交叉，形成高水平的学术研究人才梯队，加快和促进我国干细胞与再生医学的基础研究，解决国家人口与健康的重大战略需求。

五年预期目标：

1.明确器官衰老中组织干细胞的变化特征，揭示基因组稳定性对组织干细胞功能的影响及作用机制

发现器官衰老中组织干细胞的细胞病理学特征；发现衰老组织干细胞的细胞与分子识别标记；明确衰老组织干细胞内基因组损伤累积与DNA修复和抗氧化物酶活性等因素的关系；明确基因组完整性对干性维持的影响及作用机制；发现调控组织干细胞老化的关键因子及其参与的信号传导通路；发现与衰老相关的基因表达谱和表观遗传改变，多层次揭示衰老中组织干细胞基因表达规律，为抗衰老的细胞分子生物学研究和药物研发提供明确的分子调控图谱及候选靶位，并为组织干细胞治疗的有效性和安全性评估提供依据。

2.发现器官衰老再生中组织干细胞活化启动的关键调控因子，明晰组织干细胞迁移模式

分析器官衰老再生中与组织干细胞活化、迁移相关的调节因子的表达谱及差异数据，从中筛选可有效调节组织干细胞从静息到活化状态再到分化启动转变的关键因子，进而阐明相关的信号通路与作用机制；追踪器官衰老再生中组织干细胞的迁移路径，发现调节组织干细胞动员、迁移和定位的关键因子，阐明相关的信号通路和分子机制，明晰组织干细胞的迁移模式，揭示组织干细胞影响衰老/再生平衡的作用规律。

3.确定影响组织干细胞分化与转归的关键调控因素，明晰组织干细胞参与组织功能重建的作用方式

明晰衰老再生中组织干细胞微环境的变化规律，发现影响组织干细胞分化与转归的关键调控因子，筛选微环境中参与组织干细胞分化定向、分化决定、分化成熟的调节因子；利用相关转基因和基因剔除小鼠，验证微环境中对组织干细胞分化定向和分化成熟等关键调节因子，并明晰其分子作用机制；明晰衰老再生中组织干细胞分泌格局的变化及其与微环境的相互影响作用，探明组织干细胞参与组织重塑和功能重建的途径，并揭示其作用规律，为通过调控组织干细胞延缓衰老、促进再生提供理论依据。

4.阐明组织干细胞在衰老和再生中的遗传和表观遗传调控机制，构建其调控网络模型,发现器官衰老和再生中组织干细胞的调控靶点

阐明衰老和再生中组织干细胞关键调节因子表达的转录、转录后和表观遗传调控机制，以及表观遗传调控关键分子miRNAs、Dicer、Dnmt3a和Sirt2等对组织干细胞的调节作用。

利用不同衰老模式动物，建立不同状态下组织干细胞的转录组谱、DNA甲基化谱、miRNA谱、组蛋白修饰谱和微环境关键因子的分泌谱，整合不同层次的信息，构建衰老和再生中组织干细胞的调控网络模型。

研究组织干细胞影响微环境的机制，指导设计合理的干预措施，促进组织干细胞再殖和激活组织内在干细胞，探索和形成调控组织干细胞或“干细胞因子”干预衰老和再生的新策略。

基于以上目标，本项目将发表SCI收录的学术论文100篇以上，其中在相关领域的国际权威刊物上发表论文30篇以上，申报发明专利15项，取得具有国际影响的原创性成果3-5项，培养研究生30-50名；并形成组织干细胞领域的杰出人才梯队。

三、研究方案

学术思路

本项目针对组织干细胞与衰老及再生研究和应用中的重要理论问题，以“认识器官衰老中组织干细胞变化特征，阐明器官衰老再生中组织干细胞活化启动、分化定向和参与组织重建的分子机制，发现关键调节因子及其上游调控信号，构建器官衰老中组织干细胞的调控网络模型，探索调控组织干细胞干预器官衰老和再生的新策略”为研究目标，集成细胞生物学、基因组学、放射免疫学、遗传及表观遗传学、生物影像学和生物信息学等优势学科力量，利用系统模式生物平台和先进技术手段，进行多学科交叉系统研究，集中攻关关键科学问题。

围绕组织干细胞影响器官衰老/再生平衡的生物学活动过程，系统研究器官衰老中组织干细胞及其微环境的变化和交互作用；明晰器官衰老再生中组织干细胞活化启动、迁移定位、分化定向和参与组织重建的关键调节因子及其时空作用特性；阐明遗传和表观遗传调控在衰老和再生中对组织干细胞及其微环境的作用；提出其调控网络模型，揭示组织干细胞在器官衰老与再生中的作用规律；进而，探索和形成调控组织干细胞干预器官衰老和再生的新策略，以期在关键科学问题上取得重大突破，为实现调控组织干细胞延缓衰老和防治衰老相关性疾病的最终目标奠定重要理论基础。

技术途径

1.建立和利用自然衰老、快速老化（SAMP）系列模式动物以及辐射致急性衰老等模式动物，为后续实验提供不同衰老类型的模式动物。

利用已有的肝脏或神经干细胞遗传标记小鼠品系，也制备上述相关模式动物，用于干细胞活体示踪和微环境研究等实验。

2.利用已建立的细胞显微成像技术和激光显微切割技术平台，从衰老模式动物的肝脏和神经系统中分离组织干细胞；运用细胞和分子生物学技术，高通量转录组学和表观遗传学等方法，建立上述细胞的细胞学特征和分子指纹图谱，寻找不同衰老模式动物中肝脏和神经组织的组织干细胞老化的特异分子标志，以揭示不同衰老模型中组织干细胞变化的共同规律。

3.采用特异的DNA损伤检测手段，分析DNA双链断裂（DSBs）及DNA碱基损伤状况，并揭示在衰老及相关疾病中组织干细胞DNA损伤水平和类型的规律性和特异性。

4.利用DNA损伤应答或修复缺陷小鼠模型（如ATM、Ku80、Lig4缺陷）和相关信号通路分子的缺陷模型（如p53、p16INK4a、Bmi-1缺陷），发现并确定DNA损伤诱导衰老的信号传导机制，阐明DNA损伤应答维持干细胞稳态的作用机制。

5.在不同衰老模式动物的肝脏和神经组织中，利用示踪标记或组织干细胞相关标志，以显微切割技术分离组织干细胞及其周围组织。

采用基因芯片、高效液相色谱、质谱分析和同步辐射光源技术等高通量分析技术平台，检测和分析器官衰老和再生中组织干细胞微环境中细胞因子、生长因子、趋化因子、黏附因子、磷脂分子、细胞外基质、金属离子和微营养素等的表达。

利用不同模式动物，分析比较不同状态时肝脏和神经组织干细胞的微环境特征，揭示其变化规律。

建立组织干细胞微环境监视评价体系。

6.利用组织干细胞体外培养和分析系统，结合活体示踪技术，解析器官衰老再生中组织干细胞的活化、增殖、迁移定位、分化定向、分化成熟、参与功能重建的过程；筛查影响组织干细胞的活化和分化的调节因子；再利用相关基因转基因或剔除小鼠验证筛查结果，发现器官和衰老再生中调控组织干细胞的活化、增殖、迁移定位、分化定向、分化成熟等的关键调节因子，并阐明其作用机制。

7.利用不同的衰老模式动物、活体示踪、显微切割和SOLiDTM技术平台等，分析组织干细胞活化后迁移路径；借助单细胞激光捕获、高通量测序的转录组学技术等，分析不同情况下组织干细胞趋化因子受体及黏附分子表达谱的变化及其差异，建立相关指纹图谱；结合组织干细胞的调节因子、表面分子表达谱和迁移路径，发现调节组织干细胞动员、迁移和定位等关键因子及其信号通路，并在转基因或基因剔除小鼠及骨髓间充质干细胞进行异体移植实验中进行比较和验证，以揭示组织干细胞体内迁移模式

8.利用启动子转录活性检测、单细胞PCR、PCR芯片分析、ChIP（Seq）、MeDIP（Seq）和microRNA深度测序技术，探讨转录调控、转录后调控、DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA等遗传和表观遗传因素，影响器官衰老和再生中组织干细胞关键调节因子的调控机制。

9.采用生物信息学方法，整合不同层次的数据（mRNA、miRNA、DNA甲基化修饰和组蛋白修饰等），构建在器官衰老和再生中组织干细胞的调控网络模型，进一步通过已建立的研究组织干细胞的细胞和动物技术平台，验证和完善上述网络模型。

10.利用已知的和筛查获得的调节因子刺激MSCs，观察分析其表面分子表达和细胞因子分泌格局等的改变；进而用利用骨髓MSCs，单独或联合其它组织干细胞对不同衰老模式动物进行异体移植，借助活体示踪技术追踪MSCs的迁移及转归，观测其对衰老再生的影响并明晰作用机制。

创新点和特色：

在既有研究基础上整合团队优势，针对器官衰老和再生中组织干细胞的变化特征、活化和分化的规律、与微环境的交互作用、调控网络以及干预策略等亟待解决的关键科学问题进行系统研究，这不仅突显了在干细胞生物学研究领域的原创性，也将丰富和充实衰老及再生医学的知识体系，为组织干细胞在延缓衰老、防治衰老相关性疾病和再生医学中的应用奠定新的理论基础，具有极高的新颖性和科学意义。

本项目在理论上、技术上和研究思路上的创新与特色，主要体现在以下几个方面：

系统研究组织干细胞在器官衰老及再生中的作用及机制利用自然衰老、快速老化（SAMP）系列模式动物以及辐射致急性衰老等模式动物，从机体、组织器官、细胞和分子不同水平、多角度地系统研究组织干细胞在器官衰老与再生中的作用及机制；并且动态、连续地比较以肝脏和神经为代表的细胞更替能力不同的组织器官的组织干细胞，在器官衰老再生中的时空变化特性。

以期揭示在器官衰老再生中组织干细胞调控的基本规律，深刻理解器官衰老的核心问题是干细胞问题。

建立组织干细胞老化评价体系首次系统分析衰老组织干细胞的细胞学特征，并建立衰老组织干细胞的分子指纹图谱，建立可识别和鉴定衰老的不同组织干细胞的特异性分子标志系统和干细胞老化的评价体系。

首次系统研究DNA损伤应答与发育调控和细胞增殖之间的遗传互作，探讨不同衰老动物模型中组织干细胞对DNA损伤的生物学应变的共同特征，以及不同组织的组织干细胞的特异性，揭示组织干细胞老化的生物学特征及其机制，这不仅可加深对衰老过程中组织干细胞生物学的认识，这些也将为组织干细胞治疗的有效性和安全性评估提供重要理论基础。

建立组织干细胞微环境评价平台首次提出“干细胞微营养环境”概念，揭示微营养环境通过对组织干细胞的影响参与衰老再生的分子机制；系统研究衰老再生中组织干细胞微环境的变化规律，通过检测并分析微环境中组织干细胞调节相关的细胞因子、免疫分子、生长因子、趋化因子和黏附分子等的改变，分析组织干细胞调节因子表达谱和差异表达数据；利用体外培养系统和模式动物，明晰微环境因素对组织干细胞活化启动、群体稳态维持、分化定向等方面的影响及作用机制；建立组织干细胞微环境评价技术平台。

这将为从微环境角度理解器官衰老与再生提供理论依据，也可为调节微环境促进组织干细胞进入再生修复程序、参与组织功能重建提供新思路。

揭示组织干细胞迁移模式组织干细胞的迁移是器官衰老/再生平衡的重要因素。

利用借助单细胞激光捕获、显微切割、SOLiDTM技术平台及活体示踪技术，在不同衰老的模式动物中分析组织干细胞活化后迁移路径；明晰不同情况下组织干细胞趋化因子受体及黏附分子表达谱的变化及其差异，建立相关识别和鉴定标志；发现调节组织干细胞动员、迁移和定位等关键因子及其信号通路，揭示组织干细胞体内迁移模式和调控的基本规律。

建立器官衰老和再生中组织干细胞的调控网络模型将影响器官衰老和再生中组织干细胞功能的三大因素，即遗传、表观遗传和环境因子，视为一个整体。

利用转录组学、表观基因组学和蛋白质组学等多种组学方法，鉴别器官衰老和再生中调控组织干细胞功能的关键因子并阐明其遗传和表观遗传调节机制；进而，利用生物信息学算法构建调控网络模型，并在已建立的组织干细胞的细胞和动物技术平台上验证和完善上述调控网络模型，为延缓衰老及防治衰老相关性疾病提供理论指导，形成筛选靶向调控药物的研究和创新平台体系。

探索调控组织干细胞干预器官衰老再生首次系统研究MSCs干预器官衰老和再生的作用机制。

利用骨髓MSCs单独或联合组织干细胞进行异体移植实验，分析间骨髓充质干细胞的免疫生物学特性，阐明其分泌的生物活性物质对微环境的影响，探明其影响再殖和其“激活”组织内在的组织干细胞促进再生修复的作用及其机制，探索和形成调控干细胞延缓衰老和防治衰老相关性疾病的新策略。

可行性分析

本项目依据组织干细胞最新研究动态和发展前景，立足于已有的工作基础和技术平台，围绕“组织干细胞在器官衰老与再生中的作用及调控机制研究”的关键科学问题，经过充分科学论证，展开系统研究，从而保证该项目的立项和实施的可行性。

1.研究队伍：

本项目组成员均为来自国家及部门干细胞重点实验室等机构的科研一线优秀中青年专家，已在干细胞、免疫学、遗传学、细胞和分子生物学以及功能基因组学研究等方面取得了具有国际影响力的学术成绩。

拟推荐的首席科学家张雁云教授和各课题负责人多年从事干细胞领域的研究，承担和完成了多项国家、省部级的相关研究课题，有深厚的研究造诣和丰富的课题管理经验。

2.工作积累：

本项目组成员有多年从事干细胞及相关领域的研究经验，具有较丰富的工作积累并取得了一批重要的创新突破，为本项目的实施奠定了坚实的基础。

首次在侧脑室的室管层中发现了神经干细胞的存在，而且发现了一种特异性的分子标志，并证明了它的分化状态处于以前认识较多的位于SVZ中的GFAP阳性的神经干细胞的上游（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.2008）。

首次发现MeCP2结合靶基因--脑源性神经营养因子BDNF基因（Science.2003），发现TLX能激活经典的Wnt/β-catenin通路，进而促进成体神经干细胞的增殖和自我更新（NatureCellBiology.2010），同时在神经系统的发育起重要调节作用，促进神经干细胞的细胞周期进程并抑制其脱离细胞周期（MolecularEndocrinology.2008）。

首次发现突触结合蛋白不同亚型神经元之间有差异表达，赋予不同神经元以不同突触前部特性（Neuron.2007）；同时揭示了突触小泡自发释放的分子机制（NatureNeuroscience.2009）；首次发现并证明了Egfr-Sox2-Egfr的反馈调节回路在神经干细胞的增殖、自我复制、多潜能的维持等过程中的重要作用，揭示了神经干细胞与微环境的相互作用促进其迅速增殖的分子机制（StemCells.Inpress）。

研究成果为本项目的实施提供了丰富知识积累。

首先发现有丝分裂重组是最主要的杂合性丢失（LOH）通路，且受染色体同源性影响（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.1999；Naturegenetics,2001）；阐明DNA连接酶4（Lig4）在维持骨髓造血干细胞增殖能力中的作用，证明Lig4缺陷导致造血干细胞群明显下降（Nature.2007）；发现p53缺陷小鼠的体细胞呈现高频率的整条染色体丢失和染色体片段缺失，显示染色体不稳定性升高是导致肿瘤发生的机制之一（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.2000）；首先发现粒子辐射造成的体细胞突变类型和频率取决于发育阶段和辐射处理模式（DNARepair.2007；CancerResearch.2007）；Blm缺陷小鼠带有高频率的小规模遗传改变（DNARepair.2010）；首次分析了多种DNA修复酶缺陷对体细胞杂合性丢失的影响（Oncogene.2002,2004）。

利用单细胞模式生物首次对参与DNA修复的Cul4-Ddb1信号传导通路进行了深入的研究（Genes&Development.2003;TheEMBOJournal.2005）。

项目组成员具备利用模式动物研究DNA损伤应答及修复的丰富经验。

首次成功于体外用胚胎肝造血干细胞诱导分化了DC，并分析了胚胎时期诱导DC分化所需的特殊条件；并首次发现胚胎时期DC和NK细胞分化途径和可逆性转变及其关键调控因子（Blood.2000）。

首先发现趋化因子MIP-1α和MIP-3α可直接招募大量DC前体细胞，建立了募集DC进行细胞生物学治疗的新途径，同时也开拓了趋化因子研究和应用的新领域（JournaloftheNationalCancerInstitute.2004）。

首次发现干扰素γ短期处理对造血干细胞/祖细胞的增生起促进作用,并诱导干细胞偏向髓系的分化（StemCells.2010）；通过设计和表达骨桥蛋白（OPN）特异性microRNA，探讨骨桥蛋白在促进细胞存活、增殖和调控线粒体生物功能中的作用（Gastroenterology.2008）。

揭示了细胞凋亡调控基因TIP30调节下游基因表达的转录和转录后分子机制（Hepatology.2008；Cancerresearch.2008）。

首先证明LSD1作为NuRD复合体的成员，将组蛋白去乙酰化和组蛋白去甲基化联系，通过抑制TGF-1来抑制趋化能力（Cell.2009）。

首次发现NO调控TGF-1诱导的细胞凋亡和上皮细胞向间质细胞的转变的作用机制，在老化硬化性疾病发生起重要作用（Hepatology.2009）。

发现新基因Mon1a调控膜蛋白Ferroportin泵铁功能的新机制，并揭示Mon1a在免疫应答方面具有重要作用，该研究成果极大丰富了细胞铁稳态代谢网络理论（NatureGenetics.2007）。

这些已有基础是本课题重要学术思想源泉和进一步取得创新突破的基石。

3.技术平台和仪器设备：

本项目组拥有较成熟的技术平台和先进的仪器设备。

拥有基于转基因/基因剔除模型：

利用干细胞示踪小鼠模型（GFP-nestin,Rosa26-lacZ）研究干细胞的自稳态，活化与迁移；利用DNA修复缺陷小鼠模型（如ATM、Ku80、Lig4缺陷）研究基因组稳定性对干细胞功能的影响；利用衰老相关信号途径（如p53、p16INK4a、Bim-1缺陷）的小鼠缺陷模型研究干细胞老化的机制；利用S1P受体剔除小鼠、HGF受体和c-Met转基因小鼠、TGF-β1信号通路分子缺陷小鼠、内固醇受体辅激活因子SRC-3基因剔除小鼠模型以及铁代谢及锌离子转运蛋白的基因剔除小鼠模型，研究微环境对干细胞分化的影响；利用Dicer条件剔除、Dnmt3条件剔除等小鼠模型，研究表观遗传调控异常对干细胞功能的影响及作用机制。

拥有完善的技术平台和研究体系：

包括单细胞水平高分辨率显微切割技术和SOLiDTM单细胞表达谱研究平台；MALDI-TOF质谱、Orbitrap高分辨质谱、AB4000三重四级杆液质连用质谱、AKATA快速蛋白液相色谱系统（FPLC,GE）、VP-ITC（Microcal）、二维电泳（GE）等蛋白质组学分析平台；ChIP（seq）、MeDIP（seq）技术和microRNA深度测序为基础的表观遗传学平台；原位遗传标记技术、活体荧光成像仪，激光共聚焦显微镜、投射/扫描电镜、高内涵筛选能力的活细胞工作站、高通成像活细胞共聚焦/双光子显微镜等细胞影像分析平台；同时可合作使用中国科学院上海分院已建成的上海光源提供单束团、多束团、高通量、高亮度和窄脉冲等多种光源运行模式，直观分析细胞及组织结构中微营养素的分布、金属价态及化合物结构。

拥有χ、γ射线辐照仪、多色高速紫外分选流式细胞仪、SPF级动物实验室、干细胞培养室等重要仪器设备和系统配置。

发展在以往的实验中建有多年龄段小鼠动态储备库，能为本项目的实施提供标本储备。

4.组织形式：

瞄准战略目标，追求持续发展，开展系统化研究。

项目组织管理和运作体制分项目和课题两个层次。

项目设一名负责人，负责整个项目的组织和实施。

项目负责人聘请各相关科学领域成就卓著的专家组成项目专家组，参与项目的组织、运行领导和管理，协助项目负责人，审核和确定项目的学术思想、技术路线以及研究计划，指导协调各课题的工作，督促并考核各课题的进展情况。

实施整体性运作方案，集成发展技术平台，充分发挥项目各课题组及承担单位的学科优势和关键研究实力，形成功能配套、布局合理、机制灵活、锐意进取的研究体系。

课题设置

各课题间的关系

根据本项目的总体研究方案，以研究器官衰老中组织干细胞的变化特征，组织干细胞在衰老和组织再生中作用规律，以及组织干细胞调控网络和干预策略为核心，针对关键问题选择突破点，将项目设置为四个课题：

课题1.研究衰老过程中组织干细胞的细胞和分子水平变化，建立其指纹图谱；明晰基因组完整性对干性维持和群体稳态保持的影响，揭示衰老过程中组织干细胞变化的特征。

课题2.研究组织干细胞在衰老再生中的活化启动、增殖、动员迁移和定位等事件，建立与迁移相关的分子表达谱，发现关键调节因子，揭示组织干细胞影响衰老/再生平衡的作用规律。

课题3.研究组织干细胞在衰老再生中的分化启动、分化定向、分化成熟及转归等事件，明晰组织干细胞与微环境的交互作用，发现关键调控因子，阐明组织干细胞参与组织重塑和功能重建的机制。

课题4.研究组织干细胞调节关键因子表达的调控机制，以及表观遗传调控关键分子调节组织干细胞的作用；比较不同的衰老模式动物中神经和肝脏组织干细胞的转录组谱、miRNAs谱，DNA甲基化修饰谱、组蛋白修饰谱和微环境细胞因子分泌谱；整合信息，构建衰老和再生中组织干细胞的调控网络模型。

探索调控组织干细胞干预衰老和再生的新策略。

课题一、器官衰老中组织干细胞变化的特征

研究目标：

建立衰老组织干细胞指纹图谱；明确衰老状态下组织干细胞基因组损伤累积与DNA修复和抗氧化物酶活性等因素的关系，明确基因组完整性在干性维持和群体稳态保持方面的作用；发现调控组织干细胞衰老的关键基因及其参与的信号传导通路；揭示器官衰老中组织干细胞的变化特征，为抗衰老的细胞分子生物学研究和药物研发提供明确的候选靶位，并为干细胞治疗的有效性和安全性评估提供依据。

研究内容：

拟利用自然衰老、快速老化（SAMP）系列模式动物以及辐射致急性衰老等模式动物，应用已知可能的组织干细胞的标志及其示踪标记，从处于不同衰老状态的肝脏和神经组织中分离出相应的组织干细胞，并利用已建立的组织干细胞的培养系统观察细胞自我更新和分化潜能，比较肝脏和神经等组织的成体细胞和组织干细胞的特异性病理表现以及其形态结构方面的指标。

同时，也将从空间角度系统地分析处于不同衰老状态的肝脏和神经组织中的干细胞的数量以及其存在的空间位置特征。

在此基础上，也将检测活性氧（ROS）水平和衰老相关分子p16INK4a和SA-beta-