新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求.docx

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新药新药期临床试验申报资料的内容及格式要求期临床试验申报资料的内容及格式要求新药期临床试验申报资料的容及格式要求1995年11月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译诺华制药翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.II.III.引言.1现行要求与操作规.2现行新药临床申请法规的解释.2A.封面（FDA格式-1571）21CFR312.23（a）

（1）:

.2B.目录21CFR312.23（a）

（2）:

.2C.介绍性声明与整体研究方案21CFR312.23（a）（3）：

.2D.研究者手册21CFR312.23（a）（5）:

.2E.方案21CFR312.23（a）（6）:

.2F.化学、生产和控制信息21CFR312.23（a）（7）:

.3G.药理学和毒理学信息21CFR312.23（a）（8）：

.6H.研究药物既往在人体中使用的经验21CFR312.23（a）（9）：

.9I.21CFR312.23（a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）：

.10新药期临床试验申报资料的容及格式要求I.引言随着近期FDA成功实现1992年处方药付费法（PDUFA）审评行动的目标，使得从递交上市注册申请至批准上市的平均时间和中位时间均显著缩短。

FDA已将注意力转移至如何提高药品开发过程中其它部分的效率，同时保证这种效率的提高不得以牺牲美国人所期望获得的、具备长期安全性和有效性药品的标准为代价。

其中有一个IND法规特别值得关注，即关于在人体中开始进行药物试验的法规（即期试验），自McMahon行动会议以来，对此课题已经进行了两年多的积极讨论，并且吸纳了各方不同层次的意见。

本指导原则阐述了在美国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据和在21CFR312.22和312.23中需要报告的数据1。

现有法规对IND申报资料中要求提交的各数据数量和程度给予了很大的灵活性，其部分取决于所处于的研究阶段和需要进行的特殊人体试验。

但是这种灵活性程度在某些状况中却并不是值得赞赏的，因此，FDA认为将申报资料的要求加以分类，在满足向FDA提供评估拟进行期研究所需要的安全性数据的同时，增加透明度、减少模糊性和不一致性、减少递交资料的数量，将有助于加速新药批准进入临床试验的时间。

如果遵照本指导原则，那么IND的1期临床研究递交的资料通常应以不超过两至三英寸、三英寸的带3个环的活页夹（“文件夹”）进行装订。

需要澄清的最重要两点是：

1）明确愿意接收毒理学检查结果的汇总总结报告，其根据对已完成动物研究，但未经稽查的毒理学报告草案而撰写，旨在对人体研究提供初步支持；2）适合1期临床试验研究用样品的生产质控数据。

对于本指导原则未覆盖的产品，应查询其它FDA指导原则。

另外，还可联系负责产品的相应中心以得到指导。

因为已进行结构确证的治疗性生物工程类产品和其它生物制剂之间存在生产和毒理学差异，因此本指导原则仅适用于药物以及已进行结构确证的治疗性生物工程类产品。

对于本指导原则未覆盖的产品，应联系负责产品的相应中心以获得指导。

本指导原则同时适用于商业和个体研究者申请IND。

1在整篇指导原则中，“药物”一词的含义还包括了已进行结构确证的治疗性生物工程类产品。

1II.现行要求与操作规按照现行法规，对于之前未曾得到美国上市批准的产品，如果希望在美国国进行任何应用，应首先需要向FDA递交IND。

在21CFR312.22和312.23的现行法规中，包括了IND递交申请的一般原则，以及IND容和格式的一般要求。

III.现行新药临床申请法规的解释本法规要求IND的1期临床研究申报资料中应包括下面列举的各小节容，必要时，在各小节标题下面还提供了相应解释。

A.B.封面（FDA格式-1571）21CFR312.23（a）

（1）:

无解释。

目录21CFR312.23（a）

（2）:

无解释。

C.介绍性声明与整体研究方案21CFR312.23（a）（3）：

法规重复说明了本小节的容需要简洁。

通常，两至三页足以满足要求。

此处要求针对药物的开发前景提供研发方案，从而能够帮助FDA预知申请者的需要。

通常，申请者进行第一项人体研究的目的只是试图早期确定药物的药代动力学和可能的药效学特征，然后根据上述研究结果再确定详细的研发方案。

在这种状况下，申请者在本小节中应对此剂型简单说明，而不需要制定和撰写详细的研发方案，因为随着对产品的进一步的开发，研发方案极有可能进行大幅度的更改。

D.研究者手册21CFR312.23（a）（5）:

在国际药品注册协调会议（ICH）的支持下，已制定了一份关于研究者手册的一般性指导原则，不久将发表在联邦文档中（药品临床试验质量管理规：

研究者手册指导原则）。

申请者应参考该文件以获得关于研究者手册中的更多建议。

E.方案21CFR312.23（a）（6）:

本法规要求递交关于进行各个临床试验方案的复印件一份。

申请者应注意1987版中的法规容发生了更改，具体而言，其允许1期临床研究方案不如2期或3期临床研究方案那么详细，从而具有更多的灵活性。

该更改的原因是因为已经认识到这些方案为早期2获得经验过程的一部分，其应当能够按照所得到的信息不断进行修正，该开发阶段的主要关注问题是如何安全地开展这1期临床试验。

本法规规定1期临床方案中的主要容应提供研究大纲：

估计入选受试者数量；介绍安全性排除标准；介绍用药方案，包括给药周期、剂量或确定剂量的方法。

另外，上述方案应详细说明对受试者安全至关重要的研究因素，如：

1）必要的生命体征和血液生化监测；2）中止研究的毒性判定原则或剂量调整原则。

另外，本法规规定，如果1期临床研究实验设计的修正对关键安全性评估结果没有影响，则修正可以仅以IND年报告形式递交给FDA。

F.化学、生产和质控信息21CFR312.23（a）（7）:

法规312.23（a）（7）（i）强调了对生产和质控信息的要求在程度上的不同。

虽然在研究中的每个阶段，均应递交足够的资料以保证对研究药物的结构鉴定、质量、纯度和规格等进行充分的审评，但作出上述保证而需要递交的资料数量可因以下因素存在差异：

各研究分期、建议的研究周期、剂型、以及其它途径得到的信息量。

例如，虽然对IND所有分期产品的稳定性数据的要：

新原料药和药物制剂的理化参数在计划进行的临床研究期间应符合要求，但是如果建议的试验周期极短，那么也可相应提供极有限的支持性稳定性数据。

已认识到新原料药和剂型制备方法（甚至剂型本身）很可能随研究进展而发生更改，因此，对于在1期临床的CMC初步递交的资料，通常应着重于提供那些可以允许对计划研究的受试者进行安全性评价的信息。

根据CMC部分，如果对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价时，最好延缓临床试验。

产生担忧的可能原因包括，例如：

1）由未知或不纯组分制造的产品；2）产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性；3）在计划实施的整个试验项目期间，产品不能保持化学稳定性；或4）产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估其潜在的毒性；或5）主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。

另外，临床前研究资料有助于确保人体试验的安全性，因此，申办人应能够建立起动物毒性研究结果与人体试验的相关性，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。

以下以数字编排段落中讨论的信息通常应符合以下要求，以便能对1期临床研究应用制剂的生产操作规程进行有效的审评。

在申请2期或3期临床试验时，通常还应递交其它信息，以便对大规模生产时的制备工艺进行审评，此部分容应作为申报2期或3期3临床试验、或作为上市申请资料中生产小节的一部分容。

如果申请者对于潜在大规模IND临床试验、或潜在上市申请生产要求、或质量标准等有任何问题，可直接与CDER新药化学办公室的相应部门或负责产品的CBER相应部门进行阐述和讨论。

随着药物临床开发的进展，申请者应与CDER新药化学办公室的相应部门或负责产品的CBER相应部门讨论以下问题，即支持其产品在2期和3期临床试验中安全性应用所需要的生产数据。

1.化学和生产介绍：

在本小节的开始部分，申请者应说明是否认为：

1）原料药或制剂的化学性质，或2）原料药或制剂的生产过程，显示出可能造成人体危害的信号。

如果出现上述信号，那么应对这些潜在的危险信号进行讨论，并阐述为监测此危害所计划采取的步骤、或对这个（些）信号不予以考虑的原因进行分析。

另外，申请者应介绍临床计划应用的制剂，以及动物毒理学试验中应用的制剂在化学和生产方面的任何差异，此结果为申请者对继续进行计划临床研究而做出的安全性结论的依据，应讨论这些差异可能对制剂安全性特征造成的影响程度。

如果两种制剂之间无差异，那么应进行说明。

2.原料药312.23（a）（7）（iv）（a）:

申请者应注意，按照现有法规可引用现行版USP-NF以符合某些要求（适用时）。

应以总结报告形式递交原料药相关信息，包括以下条款：

a原料药的介绍，包括其理化或生物学特征：

应递交简单介绍原料药的资料和用于支持其设定化学结构的某些证据。

需要清楚的是在早期药物开发阶段，对结构信息的了解程度是有限的。

b生产厂商名称与地址：

应递交临床试验原料药生产厂商的完整地址（包括街道名称）。

c制备原料药的一般方法：

应递交简单介绍生产工艺的资料，包括使用试剂、溶剂和催化剂的清单。

通常建议采用常规最有效的方式，即详细的流程图形式进行介绍。

在评估生物工程类药品或人/动物来源提取的药物安全性时，可能会需要提供更多的信息。

4d原料药的鉴别、规格、质量和纯度的可接受限度以及分析方法：

应简单介绍所用的检测方法，应提供基于简单分析数据之上的临床试验样品的预计可接受限度（如以IR光谱法证明鉴别结果，以HPLC色谱法支持纯度水平和杂质特征），需提供检验报告复印件，应基于原料药来源和类型（如动物来源、植物提取物、放射性药物、其他生物工程类产品）建立特定的方法。

通常，在药品开发初期，不需要递交验证数据和已制定的质量标准，但是，对于某些已进行结构确证的治疗性生物工程类产品，在某些状况下可能需要递交初步质量标准和额外的验证数据，以保证1期临床研究的安全性。

e支持毒理学研究期间和计划临床研究期间原料药稳定性的信息：

应递交简单介绍稳定性研究和用于监测原料药稳定性的检测方法资料，可用列表形式递交代表性样品的初步数据，不需要递交详细的稳定性数据或稳定性方案。

3.制剂21CFR312.23（a）（7）（iv）（b）:

申请者应注意，按照现有法规可引用符合现行版USP-NF中的某些要求（适用时）。

应以总结报告形式递交制剂相关信息，包括以下条款：

a所有组分列表，可包括非活性化合物的合理替代物，其包括两种组分（预计会出现在制剂中的组分，可能不会出现在制剂中但会应用在生产工艺中的组分）：

一般应递交不超过一页或两页的书面信息列表。

应引证非活性成分的质量（如NF、ACS），对于新型辅料，可能需要递交其它生产信息。

b适用时，可递交研究新药的组分数量，包括研究期间可预测到的任何合理变化：

应递交一份对研究新药组分的简单综述报告。

大多数状况下，不需要递交组分围信息。

c制剂生产厂商的名称与地址：

应递交临床试验药物制剂生产厂商的完整地址（包括街道名称）。

d适当时，对产品生产方法和包装步骤进行简要、一般性介绍：

采用图表介绍和简要书面介绍方式，提交生产工艺信息，包括对无菌产品的灭菌工艺。

建议以流程图形式对该信息进行常规的、最有效的介绍。

5e保证药物制剂鉴别、规格、质量和纯度的可接受限度和分析方法：

应简单介绍预计的可接受限度和测试方法，应根据不同的剂型选择不同的测试方法。

例如，对于无菌制剂，应提交无菌和无致热原性的检查方法。

建议提供临床样品检验报告复印件。

在药品开发初期，不需要递交验证数据和已制定的质量标准，但是，对于某些已进行