产品工艺回顾性验证案例.docx
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产品工艺回顾性验证案例
产品工艺回顾性验证案例
××××制药有限公司
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颁发部门:
质量部
分发部门:
1目的
该品种为公司常年生产的产品，有充分的原始生产和检验数据。
因此，我们能够通过采用回顾性验证的方式，来分析和考察产品生产工艺的可靠性及工艺控制点的可行性。
并且通过本次回顾性验证，为今后的工艺优化、工艺规程的修改提供依据，同时对产品的质量做一个趋势分析。
2范围
公司常年生产的无菌制剂产品。
3内容
3.1验证先决性条件的确定
回顾性验证不是在任何条件下都能够使用的，特别是对于无菌制剂。
所以在使用回顾性验证的时候，一些先决性条件必须得到确认。
表-1回顾性验证的先决条件
先决性条件确认人日期该品种有20个以上的生产批次供验证采集数据×××2010.05.05批生产记录符合GMP要求，并有明确的工艺条件×××2010.05.05生产过程中用于除菌或灭菌的设备在验证的效期之内×××2010.05.05检验数据能用数值来表示和统计，检测方法没有改变×××2010.05.05在所选批次的生产过程中，没有工艺和设备的变更×××2010.05.05在所选批次的生产过程中，环境控制符合规定×××2010.05.05
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3.2工艺控制参数
在生产过程中工艺参数的波动将导致成品质量指标的波动，所以工艺控制点参数的确
定是验证的重要环节，也是对验证结果进行因果关系分析的前提条件。
表-2工艺控制参数表
序号岗位工艺参数名称工艺参数控制范围
1洗瓶洗瓶压缩空气压力?
0.3MPa
2洗瓶洗瓶注射用水压力?
0.1MPa
3洗瓶洗瓶注射用水温度50~60?
4洗瓶烘箱实际温度?
320?
5胶塞清洗喷淋时间?
3分钟
6胶塞清洗胶塞灭菌温度?
121?
7胶塞清洗胶塞灭菌时间?
30分钟
8胶塞清洗胶塞冷却温度?
60?
9配料配料水温度?
50?
10配料配料含量理论装量的92~108%
11配料料液pH6.3~6.7
12料液灌装中间体含量标示量的97~103%
13冻干预冻温度（板温）?
45?
14冻干冷井温度?
55?
15冻干解析干燥保温温度45?
2?
注:
由于是回顾性验证所以仅将能够数值来表示和并能够进行统计的工艺控制参数列入。
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3.3样本的选择
3.3.1制剂成品的最终质量与所用的内包材有关，所以在选择样本的时候要尽量涵盖所有合格供应商提供的内包材;
3.3.2制剂成品的质量也与原料的质量有关，所以在选择样本的时候也要考虑到生产工艺是否能够接纳所有合格供应商的原料;
3.3.3对于生产过程中偏差超过范围的批次，不能够列入样本以免给统计数据造成误差，影响回顾性验证的可靠性。
3.4验证考察项目
根据产品的质量标准及公司的内控指标来确定本次验证所考察的项目指标。
表-3验证考察项目汇总表
序号类别项目名称质量标准（可接受标准）
1【检查】酸度pH值应为5.0~7.0
2【检查】水分?
3.0%
3【检查】最大单个杂质峰?
2.5%
4【检查】各杂质峰的总和?
8.0%
5【检查】无菌符合规定
每1mg克林霉素中含内毒素的量
6【检查】细菌内毒素
应小于0.21EU
7【含量测定】以CHClNOS计应为标示量的94~106%183325
注:
表质量标准（可接受标准）中，不能够进行统计分析的项目只用于验证的判定而不进行统计分析。
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3.5验证数据计算公式
3.5.1子组平均值
+xxi1i2x=i2
3.5.2子组极差
R=x-xiimaximin
3.5.3子组极差的平均值
n
iR,i,1R=n
3.5.4子组平均值的平均值（中心线CL）
n
ix,i,1CL==xn
3.5.5控制上限UCL
RUCL=，A×x2
3.5.6控制下限LCL
RLCL=-A×x2
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3.5.7表-4制控图计算控制线的系数表
子组中控制限系数
观察值
AAABBBBDDDD个数n2334561234
21.1211.8802.6590.0003.2670.0002.6060.0003.6860.0003.267
31.7321.0231.9530.0002.5680.0002.2760.0004.3580.0002.574
41.5000.7291.6280.0002.2660.0002.0880.0004.6980.0002.282
51.3420.5771.4270.0002.0890.0001.9640.0004.9180.0002.114
61.2250.4831.2870.0301.9700.0291.8740.0005.0780.0002.004
71.1340.4191.1820.1181.8820.1131.8060.2045.2040.0761.924
81.0610.3731.0990.1851.8150.1791.7510.3885.3060.1361.864
91.0000.3371.0320.2391.7610.2321.7070.5475.3930.1841.816
100.9490.3080.9750.2841.7160.2761.6690.6875.4690.2231.7773.6验证数据分析方法
对能够用数值来表示和统计的项目采用作图法，用移动极差的方法来确定控制上限和控制下限，验证各数据是否全部落在控制上限和控制下限之内。
若超出范围，则采取下列措施:
（1）跟踪偏离批号，查找记录;找出偏离的原因，并讨论解决;
（2）对照生产工艺操作程序、SOP执行情况，对暴露问题必须及时纠正;（3）内控标准不合理必须立即修改，以符合实际工艺的需求;
（4）寻找其他导致偏离的原因。
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3.7数据汇总
3.7.1表-5样本项目指标检测汇总表
酸度水分最大单杂总杂含量子组n生产批号无菌细菌内毒素pH%%%%
11004016.40.840.401.4合格符合规定98.1
21004026.60.720.391.6合格符合规定97.5
31004036.60.310.381.0合格符合规定98.2
41004046.50.360.381.2合格符合规定98.3
51004056.60.440.371.0合格符合规定99.2
61004066.60.760.360.9合格符合规定98.7
71004076.40.390.361.0合格符合规定98.0
81004086.30.280.371.1合格符合规定99.6
91004096.70.330.361.0合格符合规定98.9
101004106.50.300.360.9合格符合规定98.6
111004116.70.570.411.2合格符合规定100.6
121004126.60.910.471.3合格符合规定98.1
131004136.60.880.441.4合格符合规定99.0
141004146.60.970.401.3合格符合规定98.7
151004156.50.630.390.9合格符合规定99.0
161004166.60.490.441.4合格符合规定99.5
171004176.40.990.511.6合格符合规定98.4
181004186.61.010.391.4合格符合规定98.6
191004196.50.910.501.5合格符合规定99.6
201004206.60.850.481.4合格符合规定98.9
211004216.30.760.461.3合格符合规定99.6
x由于表中的检测数据是单值的，所以在计算过程中用移动差来代替极差，此时=i
x。
i1
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3.7.2酸度
表-6酸度检测数据汇总表
酸度测定值平均值极差
样本组nRixxx（x）121i10.26.46.66.4206.66.66.630.16.66.56.640.16.56.66.5506.66.66.660.26.66.46.670.16.46.36.480.46.36.76.390.26.76.56.7100.26.56.76.5110.16.76.66.71206.66.66.61306.66.66.6140.16.66.56.6150.16.56.66.5160.26.66.46.6170.26.46.66.4180.16.66.56.6190.16.56.66.5200.36.66.66.3
130.9合计2.7
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n
ix,130.9i,1CL====6.545xn20
n
iR,2.7i,1R===0.135n20
由n=2查表-4得A=1.880则有2
RUCL=，1.880×=6.545，1.880×0.135=6.799x
RLCL=,1.880×=6.545,1.880×0.135=6.291x
由以上数据作控制图:
6.85
6.75
6.65
6.55
6.45
6.35
6.25
1234567891011121314151617181920
图-1酸度控制图
从图-1酸度控制图可以看出，所有的数据都在控制线的范围之内。
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3.7.3水分
表-7水分检测数据汇总表
水分测定值平均值极差
样本组nRixxx（x）121i10.840.120.840.72
20.720.410.720.31
30.310.050.310.36
40.360.080.360.44
50.440.320.440.76
60.760.370.760.39
70.390.110.390.28
80.280.050.280.33
90.330.030.330.30
100.30.270.300.57
110.570.340.570.91
120.910.030.910.88
130.880.090.880.97
140.970.340.970.63
150.630.140.630.49
160.490.50.490.99
170.990.020.991.01
181.010.11.010.91
190.910.060.910.85
200.850.090.850.76
12.94合计3.52
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n
ix,12.9i,1CL====0.647xn20
n
iR,3.52i,1R===0.176n20
由n=2查表-4得A=1.880则有2
RUCL=，1.880×=0.647，1.880×0.176=0.978x
RLCL=,1.880×=0.647,1.880×0.176=0.316x
由以上数据作控制图:
1.15
1.05
0.95
0.85
0.75
0.65
0.55
0.45
0.35
0.25
0.15
.0512********
图-2水分控制图
从图-2水分控制图可以看出，共有5个批次得水分检测数据落在控制线之外。
100403批0.31%
100408批0.28%
100410批0.30%
100417批0.99%
100418批1.01%
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3.7.4最大单杂
表-7最大单杂检测数据汇总表
最大单杂测定值平均值极差
样本组nRixxx（x）121i10.40.010.400.39
20.390.010.390.38
30.3800.380.38
40.380.010.380.37
50.370.010.370.36
60.3600.360.36
70.360.010.360.37
80.370.010.370.36
90.3600.360.36
100.360.050.360.41
110.410.060.410.47
120.470.030.470.44
130.440.040.440.40
140.40.010.400.39
150.390.050.390.44
160.440.070.440.51
170.510.120.510.39
180.390.110.390.50
190.50.020.500.48
200.480.020.480.46
8.16合计0.64
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n
ix,8.16i,1CL====0.408xn20
n
iR,0.64i,1R===0.032n20
由n=2查表-4得A=1.880则有2
RUCL=，1.880×=0.408，1.880×0.032=0.4682x
RLCL=,1.880×=0.408,1.880×0.032=0.3478x
由以上数据作控制图:
0.52
0.42
0.321234567891011121314151617181920
图-3最大单杂控制图
从图-3最大单杂控制图可以看出，有3个批次的数据落在控制线的外面。
100417批0.51%
100419批0.50%
100420批0.48%
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执行日期:
3.7.5总杂
表-8总杂检测数据汇总表
总杂测定值平均值极差
样本组nRixxx（x）121i11.40.21.41.6
21.60.61.61.0
310.21.01.2
41.20.21.21.0
510.11.00.9
60.90.10.91.0
710.11.01.1
81.10.11.11.0
910.11.00.9
100.90.30.91.2
111.20.11.21.3
121.30.11.31.4
131.40.11.41.3
141.30.41.30.9
150.90.50.91.4
161.40.21.41.6
171.60.21.61.4
181.40.11.41.5
191.50.11.51.4
201.40.11.41.3
24.5合计3.9
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14/17编号:
版本号/修改号:
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n
ix,24.5i,1CL====1.225xn20
n
iR,3.9i,1R===0.195n20
由n=2查表-4得A=1.880则有2
RUCL=，1.880×=1.225，1.880×0.195=1.5916x
RLCL=,1.880×=1.225,1.880×0.195=0.8584x
由以上数据作控制图:
1.7
1.6
1.5
1.4
1.3
1.2
1.1
1
0.9
0.8
0.71234567891011121314151617181920
图-4总杂控制图
从图-4总杂控制图上可以看出，有2个批次的数据落在控制线之外。
100402批1.6%
100417批1.6%
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3.7.6含量
表-8含量检测数据汇总表
含量测定值平均值极差
样本组nRixxx（x）121i198.10.698.197.5
297.50.797.598.2
398.20.198.298.3
498.30.998.399.2
599.20.599.298.7
698.70.798.798.0
7981.698.099.6
899.60.799.698.9
998.90.398.998.6
1098.6298.6100.6
11100.62.5100.698.1
1298.10.998.199.0
13990.399.098.7
1498.70.398.799.0
15990.599.099.5
1699.51.199.598.4
1798.40.298.498.6
1898.6198.699.6
1999.60.799.698.9
2098.90.798.999.6
1975.5合计16.3
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n
ix,1975.5i,1CL====98.775xn20
n
iR,16.3i,1R===0.815n20
由n=2查表-4得A=1.880则有2
RUCL=，1.880×=98.775，1.880×0.815=100.37x
RLCL=,1.880×=98.775,1.880×0.815=97.243x
由以上数据作控制图:
100
98
961234567891011121314151617181920
图-5含量控制图
从图-5含量控制图上可以看出，有1个批次的数据落在控制线之外。
100411批100.6%
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版本号/修改号:
执行日期:
3.8参考文献
（1）《药品生产验证指南》（2003）国家食品药品监督管理局组织编写化学工业出版社出版
（2）《统计过程控制（SPC）体系实施指南》袁学成、胡湘洪编著中国标准出版社出版
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