产品工艺回顾性验证案例.docx

1、产品工艺回顾性验证案例产品工艺回顾性验证案例制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:1 / 17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 起草人: 审核人: 批准人: 起草日期: 审核日期: 批准日期: 颁发部门:质量部 分发部门: 1 目的 该品种为公司常年生产的产品，有充分的原始生产和检验数据。因此，我们能够通过采用回顾性验证的方式，来分析和考察产品生产工艺的可靠性及工艺控制点的可行性。并且通过本次回顾性验证，为今后的工艺优化、工艺规程的修改提供依据，同时对产品的质量做一个趋势分析。 2 范围 公司常年生产的无菌制剂产品。 3 内容 3.1 验证先决性条件的确定 回顾性验证不是在

2、任何条件下都能够使用的，特别是对于无菌制剂。所以在使用回顾性验证的时候，一些先决性条件必须得到确认。 表-1 回顾性验证的先决条件 先 决 性 条 件 确认人 日 期 该品种有20个以上的生产批次供验证采集数据 2010.05.05 批生产记录符合GMP要求，并有明确的工艺条件 2010.05.05 生产过程中用于除菌或灭菌的设备在验证的效期之内 2010.05.05 检验数据能用数值来表示和统计，检测方法没有改变 2010.05.05 在所选批次的生产过程中，没有工艺和设备的变更 2010.05.05 在所选批次的生产过程中，环境控制符合规定 2010.05.05 制药有限公司 名称:注射用

3、产品工艺回顾性验证 页码:2/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.2 工艺控制参数 在生产过程中工艺参数的波动将导致成品质量指标的波动，所以工艺控制点参数的确定是验证的重要环节，也是对验证结果进行因果关系分析的前提条件。 表-2 工艺控制参数表 序号 岗 位 工艺参数名称 工艺参数控制范围 1 洗瓶 洗瓶压缩空气压力 ?0.3MPa 2 洗瓶 洗瓶注射用水压力 ?0.1MPa 3 洗瓶 洗瓶注射用水温度 5060? 4 洗瓶 烘箱实际温度 ?320? 5 胶塞清洗 喷淋时间 ?3分钟 6 胶塞清洗 胶塞灭菌温度 ?121? 7 胶塞清洗 胶塞灭菌时间 ?30分钟 8 胶塞清洗 胶塞

4、冷却温度 ?60? 9 配料 配料水温度 ?50? 10 配料 配料含量 理论装量的92108% 11 配料 料液pH 6.36.7 12 料液灌装 中间体含量 标示量的97103% 13 冻干 预冻温度(板温) ?,45? 14 冻干 冷井温度 ?,55? 15 冻干 解析干燥保温温度 45?2? 注:由于是回顾性验证所以仅将能够数值来表示和并能够进行统计的工艺控制参数列入。 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:3/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.3 样本的选择 3.3.1 制剂成品的最终质量与所用的内包材有关，所以在选择样本的时候要尽量涵盖所有合格供应商提供

5、的内包材; 3.3.2 制剂成品的质量也与原料的质量有关，所以在选择样本的时候也要考虑到生产工艺是否能够接纳所有合格供应商的原料; 3.3.3 对于生产过程中偏差超过范围的批次，不能够列入样本以免给统计数据造成误差，影响回顾性验证的可靠性。 3.4 验证考察项目 根据产品的质量标准及公司的内控指标来确定本次验证所考察的项目指标。 表-3 验证考察项目汇总表 序号 类别 项目名称 质量标准(可接受标准) 1 【检查】 酸度 pH值应为5.07.0 2 【检查】 水分 ?3.0% 3 【检查】 最大单个杂质峰 ?2.5% 4 【检查】 各杂质峰的总和 ?8.0% 5 【检查】 无菌 符合规定 每1

6、mg克林霉素中含内毒素的量6 【检查】 细菌内毒素 应小于0.21EU 7 【含量测定】 以CHClNOS计 应为标示量的94106% 183325注:表质量标准(可接受标准)中，不能够进行统计分析的项目只用于验证的判定而不进行统计分析。 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:4/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.5 验证数据计算公式 3.5.1 子组平均值 + xxi1i2x = i23.5.2子组极差 R = x- x ii maxi min3.5.3 子组极差的平均值 niR, i,1R = n3.5.4 子组平均值的平均值(中心线CL) nix, i,1CL

7、= = xn3.5.5 控制上限UCL RUCL = ，A x23.5.6 控制下限LCL R LCL = - A x2制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:5/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.5.7 表-4 制控图计算控制线的系数表 子组中控 制 限 系 数 观察值A A A B B B B D D D D 个数n 23345612342 1.121 1.880 2.659 0.000 3.267 0.000 2.606 0.000 3.686 0.000 3.267 3 1.732 1.023 1.953 0.000 2.568 0.000 2.276 0.0

8、00 4.358 0.000 2.574 4 1.500 0.729 1.628 0.000 2.266 0.000 2.088 0.000 4.698 0.000 2.282 5 1.342 0.577 1.427 0.000 2.089 0.000 1.964 0.000 4.918 0.000 2.114 6 1.225 0.483 1.287 0.030 1.970 0.029 1.874 0.000 5.078 0.000 2.004 7 1.134 0.419 1.182 0.118 1.882 0.113 1.806 0.204 5.204 0.076 1.924 8 1.061

9、 0.373 1.099 0.185 1.815 0.179 1.751 0.388 5.306 0.136 1.864 9 1.000 0.337 1.032 0.239 1.761 0.232 1.707 0.547 5.393 0.184 1.816 10 0.949 0.308 0.975 0.284 1.716 0.276 1.669 0.687 5.469 0.223 1.777 3.6验证数据分析方法 对能够用数值来表示和统计的项目采用作图法，用移动极差的方法来确定控制上限和控制下限，验证各数据是否全部落在控制上限和控制下限之内。若超出范围，则采取下列措施: (1)跟踪偏离批号，

10、查找记录;找出偏离的原因，并讨论解决; (2)对照生产工艺操作程序、SOP执行情况，对暴露问题必须及时纠正; (3)内控标准不合理必须立即修改，以符合实际工艺的需求; (4)寻找其他导致偏离的原因。 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:6/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.7 数据汇总 3.7.1 表-5 样本项目指标检测汇总表 酸度 水分 最大单杂 总杂 含量 子组n 生产批号 无菌 细菌内毒素 pH % % % % 1 100401 6.4 0.84 0.40 1.4 合格 符合规定 98.1 2 100402 6.6 0.72 0.39 1.6 合格 符合规

11、定 97.5 3 100403 6.6 0.31 0.38 1.0 合格 符合规定 98.2 4 100404 6.5 0.36 0.38 1.2 合格 符合规定 98.3 5 100405 6.6 0.44 0.37 1.0 合格 符合规定 99.2 6 100406 6.6 0.76 0.36 0.9 合格 符合规定 98.7 7 100407 6.4 0.39 0.36 1.0 合格 符合规定 98.0 8 100408 6.3 0.28 0.37 1.1 合格 符合规定 99.6 9 100409 6.7 0.33 0.36 1.0 合格 符合规定 98.9 10 100410 6.5

12、 0.30 0.36 0.9 合格 符合规定 98.6 11 100411 6.7 0.57 0.41 1.2 合格 符合规定 100.6 12 100412 6.6 0.91 0.47 1.3 合格 符合规定 98.1 13 100413 6.6 0.88 0.44 1.4 合格 符合规定 99.0 14 100414 6.6 0.97 0.40 1.3 合格 符合规定 98.7 15 100415 6.5 0.63 0.39 0.9 合格 符合规定 99.0 16 100416 6.6 0.49 0.44 1.4 合格 符合规定 99.5 17 100417 6.4 0.99 0.51 1

13、.6 合格 符合规定 98.4 18 100418 6.6 1.01 0.39 1.4 合格 符合规定 98.6 19 100419 6.5 0.91 0.50 1.5 合格 符合规定 99.6 20 100420 6.6 0.85 0.48 1.4 合格 符合规定 98.9 21 100421 6.3 0.76 0.46 1.3 合格 符合规定 99.6 x由于表中的检测数据是单值的，所以在计算过程中用移动差来代替极差，此时 = ix。 i1制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:7/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.7.2 酸度 表-6 酸度检测数据汇总表 酸度测

14、定值 平均值 极差 样本组n Ri x x x(x) 121i1 0.2 6.4 6.6 6.4 2 0 6.6 6.6 6.6 3 0.1 6.6 6.5 6.6 4 0.1 6.5 6.6 6.5 5 0 6.6 6.6 6.6 6 0.2 6.6 6.4 6.6 7 0.1 6.4 6.3 6.4 8 0.4 6.3 6.7 6.3 9 0.2 6.7 6.5 6.7 10 0.2 6.5 6.7 6.5 11 0.1 6.7 6.6 6.7 12 0 6.6 6.6 6.6 13 0 6.6 6.6 6.6 14 0.1 6.6 6.5 6.6 15 0.1 6.5 6.6 6.5 1

15、6 0.2 6.6 6.4 6.6 17 0.2 6.4 6.6 6.4 18 0.1 6.6 6.5 6.6 19 0.1 6.5 6.6 6.5 20 0.3 6.6 6.6 6.3 130.9 合 计 2.7 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:8/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: nix, 130.9 i,1CL = = = = 6.545 xn20niR, 2.7 i,1R = = = 0.135 n20由n = 2 查表-4得 A =1.880 则有 2RUCL = ，1.880= 6.545，1.8800.135 = 6.799 xRLCL = ,1.8

16、80= 6.545,1.8800.135 = 6.291 x由以上数据作控制图: 6.856.756.656.556.456.356.251234567891011121314151617181920图-1 酸度控制图 从图-1 酸度控制图可以看出，所有的数据都在控制线的范围之内。 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:9/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.7.3 水分 表-7 水分检测数据汇总表 水分测定值 平均值 极差 样本组n Ri x x x(x) 121i1 0.84 0.12 0.84 0.72 2 0.72 0.41 0.72 0.31 3 0.31

17、0.05 0.31 0.36 4 0.36 0.08 0.36 0.44 5 0.44 0.32 0.44 0.76 6 0.76 0.37 0.76 0.39 7 0.39 0.11 0.39 0.28 8 0.28 0.05 0.28 0.33 9 0.33 0.03 0.33 0.30 10 0.3 0.27 0.30 0.57 11 0.57 0.34 0.57 0.91 12 0.91 0.03 0.91 0.88 13 0.88 0.09 0.88 0.97 14 0.97 0.34 0.97 0.63 15 0.63 0.14 0.63 0.49 16 0.49 0.5 0.49

18、 0.99 17 0.99 0.02 0.99 1.01 18 1.01 0.1 1.01 0.91 19 0.91 0.06 0.91 0.85 20 0.85 0.09 0.85 0.76 12.94 合 计 3.52 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:10/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: nix, 12.9 i,1CL = = = = 0.647 xn20niR, 3.52 i,1R = = = 0.176 n20由n = 2 查表-4得 A =1.880 则有 2RUCL = ，1.880=0.647，1.8800.176 = 0.978 xRLCL =

19、,1.880=0.647,1.8800.176 = 0.316 x由以上数据作控制图: 1.151.050.950.850.750.650.550.450.350.250.15.0512*图-2 水分控制图 从图-2水分控制图可以看出，共有5个批次得水分检测数据落在控制线之外。 100403批 0.31% 100408批 0.28% 100410批 0.30% 100417批 0.99% 100418批 1.01% 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:11/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.7.4 最大单杂 表-7 最大单杂检测数据汇总表 最大单杂测定值 平均值

20、极差 样本组n Ri x x x(x) 121i1 0.4 0.01 0.40 0.39 2 0.39 0.01 0.39 0.38 3 0.38 0 0.38 0.38 4 0.38 0.01 0.38 0.37 5 0.37 0.01 0.37 0.36 6 0.36 0 0.36 0.36 7 0.36 0.01 0.36 0.37 8 0.37 0.01 0.37 0.36 9 0.36 0 0.36 0.36 10 0.36 0.05 0.36 0.41 11 0.41 0.06 0.41 0.47 12 0.47 0.03 0.47 0.44 13 0.44 0.04 0.44 0

21、.40 14 0.4 0.01 0.40 0.39 15 0.39 0.05 0.39 0.44 16 0.44 0.07 0.44 0.51 17 0.51 0.12 0.51 0.39 18 0.39 0.11 0.39 0.50 19 0.5 0.02 0.50 0.48 20 0.48 0.02 0.48 0.46 8.16 合 计 0.64 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:12/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: nix, 8.16 i,1CL = = = = 0.408 xn20niR, 0.64 i,1R = = = 0.032 n20由n = 2 查

22、表-4得 A =1.880 则有 2RUCL = ，1.880=0.408，1.8800.032 = 0.4682 xRLCL = ,1.880=0.408,1.8800.032 = 0.3478 x由以上数据作控制图: 0.520.420.321234567891011121314151617181920图-3 最大单杂控制图 从图-3 最大单杂控制图可以看出，有3个批次的数据落在控制线的外面。 100417批 0.51% 100419批 0.50% 100420批 0.48% 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:13/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.7.5

23、总杂 表-8 总杂检测数据汇总表 总杂测定值 平均值 极差 样本组n Ri x x x(x) 121i1 1.4 0.2 1.4 1.6 2 1.6 0.6 1.6 1.0 3 1 0.2 1.0 1.2 4 1.2 0.2 1.2 1.0 5 1 0.1 1.0 0.9 6 0.9 0.1 0.9 1.0 7 1 0.1 1.0 1.1 8 1.1 0.1 1.1 1.0 9 1 0.1 1.0 0.9 10 0.9 0.3 0.9 1.2 11 1.2 0.1 1.2 1.3 12 1.3 0.1 1.3 1.4 13 1.4 0.1 1.4 1.3 14 1.3 0.4 1.3 0.9

24、15 0.9 0.5 0.9 1.4 16 1.4 0.2 1.4 1.6 17 1.6 0.2 1.6 1.4 18 1.4 0.1 1.4 1.5 19 1.5 0.1 1.5 1.4 20 1.4 0.1 1.4 1.3 24.5 合 计 3.9 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:14/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: nix, 24.5 i,1CL = = = = 1.225 xn20niR, 3.9 i,1R = = = 0.195 n20由n = 2 查表-4得 A =1.880 则有 2RUCL = ，1.880=1.225，1.8800.195 =

25、1.5916 xRLCL = ,1.880=1.225,1.8800.195 = 0.8584 x由以上数据作控制图: 1.71.61.51.41.31.21.110.90.80.71234567891011121314151617181920图-4 总杂控制图 从图-4 总杂控制图上可以看出，有2个批次的数据落在控制线之外。 100402批 1.6% 100417批 1.6% 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:15/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.7.6 含量 表-8 含量检测数据汇总表 含量测定值 平均值 极差 样本组n Ri x x x(x) 121i1

26、 98.1 0.6 98.1 97.5 2 97.5 0.7 97.5 98.2 3 98.2 0.1 98.2 98.3 4 98.3 0.9 98.3 99.2 5 99.2 0.5 99.2 98.7 6 98.7 0.7 98.7 98.0 7 98 1.6 98.0 99.6 8 99.6 0.7 99.6 98.9 9 98.9 0.3 98.9 98.6 10 98.6 2 98.6 100.6 11 100.6 2.5 100.6 98.1 12 98.1 0.9 98.1 99.0 13 99 0.3 99.0 98.7 14 98.7 0.3 98.7 99.0 15 99

27、 0.5 99.0 99.5 16 99.5 1.1 99.5 98.4 17 98.4 0.2 98.4 98.6 18 98.6 1 98.6 99.6 19 99.6 0.7 99.6 98.9 20 98.9 0.7 98.9 99.6 1975.5 合 计 16.3 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:16/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: nix, 1975.5 i,1CL = = = = 98.775 xn20niR, 16.3 i,1R = = = 0.815 n20由n = 2 查表-4得 A =1.880 则有 2RUCL = ，1.880=98.

28、775，1.8800.815 = 100.37 xRLCL = ,1.880=98.775,1.8800.815 = 97.243 x由以上数据作控制图: 10098961234567891011121314151617181920图-5 含量控制图 从图-5 含量控制图上可以看出，有1个批次的数据落在控制线之外。 100411批 100.6% 制药有限公司 名称:注射用产品工艺回顾性验证 页码:17/17 编号: 版本号/修改号: 执行日期: 3.8 参考文献 (1) 药品生产验证指南(2003) 国家食品药品监督管理局组织编写 化学工业出版社出版 (2) 统计过程控制(SPC)体系实施指南 袁学成、胡湘洪编著 中国标准出版社出版