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最新原发性中枢神经系统血管炎

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原发性中枢神经系统血管炎

原发性中枢神经系统血管炎在临床上较为罕见，近年来在影像、鉴别诊断、治疗等方面研究进展较大。

本文系统地对该疾病的特点进行全面阐述，以提高神经内科、神经外科及影像科医师等对该疾病的诊疗经验。

原发性中枢神经系统血管炎（primaryangiitisofthecentralnervoussystem，PACNS）是一种相对罕见的中枢神经系统免疫性疾病，临床及影像学异质性较大，缺乏特异性，确诊往往依赖于组织病理结果作为诊断的“金标准”。

但由于病理取材、组织染色及镜下判断等某些不确定因素，既使进行了脑活组织检查（活检），也会存在部分的误诊及漏诊率。

最终PACNS的确诊仍需临床、辅助检查、病理三部分相结合。

若该病早期得到明确诊断，采取合理治疗并注意患者出院后的续贯免疫抑制治疗，对于减少该病的致残率有着十分重要的实际意义。

为提高专科医师对PACNS的全面认识，本文将从以下7个方面对该疾病进行简述。

一、PACNS概念及分类

PACNS是一种主要累及脑、脊髓和软脑脊膜中小血管的中枢神经系统免疫炎性疾病。

1922年Harbitz［1］首次报道了一种原因不明的血管炎。

1959年孤立性中枢神经系统血管炎被作为一种独立的疾病被首次提出［2］。

1988年Calabrese和Mallek［3］系统报道了8例病例，将其统一命名为PACNS，并提出了初步临床诊断标准。

根据不同的参评标准，PACNS的分类有所不同。

根据脑脊髓血管受累大小及造影特点，PACNS可分为造影阳性型（中、大血管受累型）、造影阴性型（小血管受累型）和脊髓型。

依据病理组织结果可分为肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎、坏死性血管炎、β-淀粉样蛋白相关性脑血管炎。

随着研究的不断进展，2015年美国梅奥诊所回顾性分析了163例PACNS患者［4］，将PACNS患者的临床、影像、病理特点相结合，提出了五大分型，分别为快速进展型、颅内出血及脊髓型、脑膜强化型、肉芽肿性血管炎伴淀粉样血管病、伴有血管周围淀粉样血管病。

此外，从影像学上还有孤立性、多发性、幕上、幕下或幕上与幕下联合的分类情况。

因部分PACNS的影像学表现为占位样，临床上易与瘤样脱髓鞘病变（tumefactivedemyelinatinglesions，TDLs）、脑胶质瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤（primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL）、感染性占位病变等相混淆，且常因为被误诊为颅内占位性疾病而行手术切除，术后病理才显示血管炎改变。

因此，瘤样-PACNS（masslesion-PACNS，ML-PACNS）的分类也被提出［5, 6］。

二、PACNS临床表现特点

PACNS的发病率极低［4］，约为每年2.4/1000000，好发于男性，发病年龄高峰为37~59岁（平均约45岁），偶见于儿童［7］。

PACNS一般缓慢起病，少数也可急性起病，病程可复发缓解，也可进行性加重。

临床表现与受累血管大小、病理分型、病灶部位等相关，缺乏特征性的临床表现。

头痛为其最常见的临床表现，约占50%~60%，认知功能下降约占50%~70%，癫痫发作约占25%~30%。

其次为局灶性神经功能缺损的表现，如偏瘫、头晕/眩晕、共济失调、失语、构音障碍、视觉障碍等［8］。

ML-PACNS以头痛为首发症状者较为多见，且存在临床与影像不匹配的情况，即影像损伤范围大，临床症候却相对轻，极易被误诊为脑胶质瘤或TDLs等。

但脑胶质瘤最具特征的首发症状为癫痫，极少以认知功能损害、视力下降起病，具有一定的临床鉴别意义。

而TDLs以头痛、偏身肢体无力、视力下降起病多见，很少以癫痫起病，其影像学表现较重，临床症候往往也较重［9］。

临床中可见部分ML-PACNS与TDLs类似，早期均表现为认知功能损害（如情绪淡漠、少语等），易造成误诊。

临床中对于以认知功能下降起病的患者需提高警惕性。

三、PACNS实验室检查

1.血清学：

少数PACNS存在红细胞沉降率、C反应蛋白水平升高［10, 11］。

若存在其他免疫指标阳性如抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、狼疮抗凝物等，需考虑继发性中枢神经系统血管炎（secondaryangiitisofthecentralnervoussystem，SACNS）的可能。

完善血清学检查的目的主要是排除其他疾病。

2.脑脊液：

多数PACNS患者的脑脊液压力正常，淋巴细胞、蛋白水平呈轻-中度升高，偶见寡克隆区带阳性、IgG鞘内合成率增高［12］。

根据脑脊液结果可以排除某些病原体感染、肿瘤等疾病。

3.其他：

二代测序技术的开展，对于鉴别肿瘤、特殊感染、遗传等疾病具有重要意义。

四、PACNS影像学特点

随着神经影像学技术的不断发展，影像学检查对于PACNS的诊断及鉴别诊断具有重要的临床意义。

头颅CT缺乏敏感性，MRI虽对于发现病变的敏感度较高，但特异度不高（图1）。

不同的影像学检查技术均存在一定的局限性。

功能MRI在一定程度上可弥补常规影像学检查技术的不足。

图1 原发性中枢神经系统血管炎的不同序列磁共振成像（MRI）表现（本图为作者原创）。

A：

T1WI可见左侧额叶低（长T1）信号中存在高（短T1）信号（箭头），提示出血；B：

T2WI示双侧额叶高（长T2）信号，存在低（短T2）信号（箭头）；C：

DWI可见左侧额叶病灶中心低信号、周边高信号（箭头）；D：

T1增强见双侧额叶不规则强化（箭头）

Figure1 MRIfindingsofdifferentsequencesinprimaryangiitisofthecentralnervoussystem（Thepicturesareoriginalbytheauthors）

1.头颅CT：

PACNS患者的CT平扫一般呈低密度，这对于常伴有高密度表现的PCNSL、脑胶质瘤等疾病具有一定的鉴别诊断价值。

但约12%的PACNS也存在颅内出血［13］，可表现为脑实质、蛛网膜下腔、脑室高密度影［14］，要慎重加以鉴别。

2.MRI平扫及增强：

PACNS病变多累及双侧皮质、皮质及深部白质，常表现为长T1、长T2信号，若病变有出血则可在病灶内见到短T1、短T2信号表现。

ML-PACNS以幕上病变较为多见（额叶、颞叶、枕叶、顶叶），尤其以额叶为著。

PACNS可呈带状、线状、多发团块状等强化方式，但缺乏特异性。

强化病灶残留时间长短不一，最短数月内消失，最长有1例报道4.1年强化病灶才消失［15］，推测可能与病变的持续活动相关。

3.DWI：

DWI序列可甄别MRI不能区别的细胞毒性水肿与血管源性水肿。

急性期PACNS患者DWI常呈稍高或较高信号。

部分学者认为细胞毒性水肿为ML-PACNS的影像学特征之一［16］。

Panchal等［17］也曾报道若DWI呈高信号改变，要考虑中枢神经系统血管炎的可能。

但在我们的研究中发现，部分ML-PACNS患者DWI呈病灶中心低信号、周边高信号的混杂信号改变，考虑与病变处于不同的病程分期有关［18］。

我们研究发现TDLs早期以DWI高信号为主，表观弥散系数相应呈低信号，部分呈“环样”特征性改变［9］。

而PCNSL病灶的DWI一般呈高信号，但信号值较TDLs低。

脑胶质瘤病灶早期DWI信号值不高且边缘不清楚，后期逐渐增高。

单纯通过DWI很难将上述疾病鉴别，需要参考磁共振波谱（magneticresonancespectrum，MRS）等加以鉴别。

临床中需要总结归纳DWI信号随病程演变的变化特点，提高其在诊断ML-PACNS及鉴别PCNSL、脑胶质瘤中的价值。

4.MRS：

MRS对于PACNS的评估具有重要临床意义，常见胆碱/肌酸、胆碱/N-乙酰天冬氨酸比值以及脂质峰、乳酸峰均升高。

有报道称ML-PACNS患者MRS可见谷氨酸和谷氨酰胺峰值显著增高［17］，但此改变在PACNS其他类型、颅内肿瘤等并无相关报道，或许有鉴别诊断参考。

5.DSA：

约25%的PACNS患者有经典的血管狭窄改变，但约40%的患者未发现异常［19］。

典型改变表现为串珠样、局部代偿性血管扩张，前后循环均可累及。

DSA与MRI/MRA检查结果并非一致。

而DSA正常、MRI异常原因考虑为病变累及血管较小，DSA未能显示。

MRI正常但DSA异常对诊断的敏感度及特异度不高，故DSA可以不作为ML-PACNS的常规检查。

多数学者认为DSA对于鉴别大动脉炎、先天血管畸形等疾病具有重要意义，对于中小血管炎的鉴别意义不大。

6.磁敏感加权成像（susceptibilityweightedimaging，SWI）：

管壁发生肉芽肿性炎症或纤维素性坏死时，血管易于破裂出血。

病变较多累及直径在200~300mm的血管，破裂出血量较少，常规MRI难以显示斑点样出血，但是SWI可呈低信号。

部分ML-PACNS患者SWI存在微出血［20］，而TDLs一般无微出血表现，PCNSL出血也少见，血管内PCNSL出血多见，脑星形细胞瘤WHO分级在Ⅲ级以下一般无出血，因此，出血存在与否对临床鉴别诊断具有参考价值。

7.动脉自旋标记（arterialspinlabeling，ASL）或灌注加权成像（perfusionweightedimaging，PWI）：

PACNS是一种主要累及中小血管的炎性病变，尤其ML-PACNS型主要累及小血管，血管炎性病变可导致局部血流量减低，此检查可反映出小血管病变导致的低灌注现象。

Muccio等［21］报道的ML-PACNS病灶及周边PWI显示低灌注，而脑高级别胶质瘤呈高灌注。

示例患者男性，45岁，因眩晕1个月，头颅MRI可见T1低信号（图2A）、T2高信号（图2B），有增强表现（图2C），但PWI示低灌注（图2D），诊断为PACNS。

故ASL或PWI对于ML-PACNS与高级别星形细胞瘤具有鉴别诊断价值。

图2 1例45岁原发性中枢神经系统血管炎男性患者的头颅磁共振成像（MRI）表现（本图为作者原创）。

A：

轴位T1WI可见左侧小脑半球长T1信号；B：

轴位T2WI示左侧小脑半球长T2信号；C：

冠状位增强MRI可见左侧小脑半球片状强化；D：

轴位灌注加权成像可见左侧小脑半球病灶呈低灌注

Figure2 MRIfindingsofa45yearsoldmalepatientwithprimaryangiitisofthecentralnervoussystem（Thepicturesareoriginalbytheauthors）

8.高分辨率磁共振成像（high-resolutionmagneticresonanceimaging，HR-MRI）：

是一项非侵袭性检查，在PACNS患者中，支配脑部病变处较大动脉可见管壁向心性增厚及强化［22］。

HR-MRI有助于识别颅内较大动脉血管壁病变，在鉴别血管壁炎症与颅内动脉粥样硬化斑块上具有鉴别诊断价值。

9.18氟-氟代脱氧葡萄糖-PET/CT检查：

可通过检测葡萄糖代谢了解有无血管炎性改变，仅适用于观察管径大于4mm的血管，易受邻近脑组织代谢影响，临床一般不用于PACNS检查。

仅在病变不典型、病理诊断不明确、需与肿瘤性疾病鉴别时完善该检查。

五、PACNS病理学特点

病理虽为诊断PACNS的“金标准”，但受取材部位等因素限制，也存在活检假阴性的情况。

典型的病理改变可见血管透壁性损害及血管坏死性炎性反应。

主要病理分型为肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎、坏死性血管炎、β淀粉样蛋白相关性脑血管炎等［23］。

肉芽肿性血管炎：

为最常见的病理类型。

典型特征以血管为中心的单核细胞浸润和肉芽肿的形成（图3A）。

图3 原发性中枢神经系统血管炎的病理分型（本图为作者原创）。

A：

肉芽肿性血管炎（HE染色）；B：

淋巴细胞性血管炎（HE染色）；C：

坏死性血管炎（HE染色）；D：

β淀粉样蛋白相关性脑血管炎（HE染色）

Figure3 Pathologicalclassificationofprimaryangiitisofthecentralnervoussystem（Thepicturesareoriginalbytheauthors）

淋巴细胞性血管炎：

该型主要特点为血管壁周围大量淋巴细胞浸润，同时可见少量浆细胞，后期可出现血管壁的扭曲和破坏，脑实质内炎性反应不明显（图3B）。

坏死性血管炎：

主要表现为血管壁的急性炎性反应、透壁样血管坏死和内弹力层破坏，多伴有蛛网膜下腔出血，病情重、预后差（图3C）。

β-淀粉样蛋白相关性脑血管炎：

常表现为软脑膜、皮质小血管周围巨细胞、淋巴细胞炎性反应、淀粉样蛋白沉积，可伴肉芽肿形成，也可见局灶性出血、纤维素样坏死、栓塞及再通（图3D）。

六、PACNS鉴别诊断

PACNS患者具有临床表现多样性、影像多变性且缺乏特异性的特点，这就决定了其需要与多种疾病相鉴别，如炎性、感染性、免疫性、肿瘤性、动脉粥样硬化性疾病等。

1.可逆性脑血管收缩综合征（reversiblecerebralvasoconstrictionsyndromes，RCVS）：

需要和PACNS的快速进展型相鉴别。

RCVS好发于中年女性，急性起病，单相病程，容易在应用血管活性药物、高血压、偏头痛、子痫、产后人群中发作［24, 25］。

典型的临床表现为突发的反复发作的雷击样头痛，伴或不伴神经功能缺损症状。

头颅MRI可见分水岭梗死或占位样改变，容易有微出血表现，且DSA可见颅内多发性节段性收缩及穿线腊肠样改变，易与PACNS影像混淆。

但在HR-MRI上多无血管壁强化，而PACNS多表现向心性管壁强化。

RCVS脑组织活检无血管炎表现，一般应用血管扩张剂如钙通道阻滞剂治疗有效，然而使用激素可能会加重病情，这是与PACNS的不同之处。

大部分RCVS临床预后较好，约3周症状消退，1个月后无新发症状。

与PACNS不同的是，RCVS异常的DSA改变常在3个月内恢复正常［26］。

2.SACNS：

与PACNS主要是在影像学表现上极其相似，难以鉴别。

该类疾病常先有原发病的症状或全身反应，后续累及中枢神经系统，疾病种类多复杂，故列表加以表述，详见表1。

临床常见的系统性血管炎合并中枢神经系统血管炎，如Wegener肉芽肿、嗜酸性肉芽肿性血管炎、神经白塞病、原发性干燥综合征等。

每种疾病有着相似及不同之处，要根据相对特异的临床表现及检查结果谨慎鉴别。

3.TDLs：

是一种特殊类型的中枢神经系统炎性脱髓鞘病，临床表现多样，可有肢体无力、头痛、头晕、认知功能下降、癫痫等症状。

TDLs病灶也常累及皮质及皮质下，病灶多不规则，其影像学表现易与ML-PACNS相混淆［27］。

既往尽管说TDLs的影像学改变缺乏特异性，但诸多研究表明“梳齿征”“开环征”以及TDLs的MRI增强动态演变规律对其诊断具有一定价值［28, 29］，也是鉴别ML-PACNS的要点。

TDLs脑活检存在显著髓鞘脱失，这与PACNS的病理表现不同。

4.PCNSL：

PCNSL临床表现多样且无特异性，多与受累部位及病灶多少有关，可伴有认知功能障碍、头痛、癫痫等症状，影像学上也可表现为团块状病灶，临床、影像均与ML-PACNS容易混淆。

细致的神经影像学观察对两者之间的鉴别具有帮助。

PCNSL病灶在CT上多数呈等或高密度病灶，增强病灶中心强化，而ML-PACNS一般呈低密度，不强化。

PCNSL的MRI呈T1等或低信号，T2高信号，增强时为较均匀的病灶强化，可为球型、“缺口征”“尖角征”“握雪球征”等强化表现。

这是PACNS所没有的表现。

5.淀粉样脑血管病（cerebralamyloidangiopathy，CAA）和脑淀粉样血管病相关炎症（cerebralamyloidangiopathy-relatedinflammation，CAA-RI）：

CAA多见于老年人群，认知功能受损更显著，局灶神经功能缺损或脑出血比例高，多见脑叶出血、血管源性水肿及占位效应，脑膜强化少，活检仅见淀粉样物质沉积，而无炎性反应［30］。

CAA-RI的平均发病年龄约为67岁，较CAA平均发病年龄（约为76岁）小，较PACNS平均发病年龄大（约45岁）。

CAA-RI的发病机制尚不明确，可能由于Aβ自身抗体介导的机体对血管内Aβ沉积的一种特异性自身免疫反应所导致。

90%的CAA与CAA-RI患者的T2加权序列存在皮质-皮质下微出血，SWI可见皮质-皮质下既有微出血又有较大出血。

CAA-RI患者经大剂量激素冲击治疗后可获得症状缓解 ［31］。

6.早发颅内动脉粥样硬化：

此病变是青年患者脑血管造影阳性常见的病因之一，多有高血压、糖尿病、吸烟、高同型半胱氨酸血症等卒中危险因素，头痛不是其突出表现，脑脊液检查一般正常。

然而，造影阳性的PACNS患者一般无卒中高危因素，且脑脊液检查多存在异常。

该病主要依赖DSA阳性结果，临床上需排除PACNS。

7.可逆性后部白质脑病综合征（reversibleposteriorleukoencephalopathysyndrome，RPLES）：

是由恶性高血压、妊娠期高血压、子痫等病因引起的以神经系统异常为主要表现的综合征，如头痛、癫痫、精神症状、视觉障碍、局灶性神经功能缺损等［32］。

神经影像学显示以双侧大脑后部白质为主的大片异常信号，一般呈血管源性水肿，有时容易被误诊为PACNS。

RPLES经及时有效治疗后临床表现和神经影像学改变可以快速好转或完全恢复，这是与PACNS的鉴别要点。

七、PACNS治疗

因PACNS发病率低，目前治疗缺乏大样本随机临床试验，尚无统一治疗方案。

目前临床上以激素治疗为主，部分患者联合免疫抑制剂。

约80%的PACNS患者对激素或免疫抑制剂有良好反应［10］。

Molloy等［5］对ML-PACNS患者服用激素或免疫抑制剂的研究进行荟萃分析，发现激素与免疫抑制剂联合使用较单用疗效更好。

因PACNS是一组异质性疾病，应针对具体类型进行个体化治疗。

一线治疗药物包括激素、环磷酰胺，适用于急性发病患者。

急性期可予甲泼尼龙冲击治疗1g/d，静脉点滴3~5d，或口服泼尼松1mg·kg-1·d-1，若反应良好，泼尼松可以逐渐减量序贯治疗，期限为2~3个月［33］。

目前没有研究表明静脉点滴甲泼尼龙效果比口服泼尼松显著。

所以，急性期治疗两者都可选择。

若治疗期间，患者病情有反复，可适当调整激素剂量或者加用免疫抑制剂环磷酰胺，环磷酰胺的序贯治疗可长达1年半［6］。

二线治疗药物包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等毒性较低的免疫抑制剂。

造影阴性、活检阳性、MRI可见脑膜明显强化的小血管受累型PACNS预后较好，可选用该类药物进行治疗［34］。

三线治疗药物主要是肿瘤坏死因子α拮抗剂或利妥昔单抗等生物制剂。

因缺乏相关证据，故不建议单独使用肿瘤坏死因子α拮抗剂或将其作为新发PACNS的一线治疗及激素的附加治疗手段。

对于PACNS神经损伤的修复治疗也是极其重要的综合治疗环节，应当给予神经节苷脂、胞磷胆碱钠胶囊、多种维生素等促神经生长及修复的药物。

综上所述，PACNS的临床及影像学特点缺乏特征性表现，但是根据其临床症候、辅助检查结果，尤其是结合各种影像学检查技术，对其诊断及鉴别诊断还是有一定帮助的。

关键在于专科医师对PACNS的临床全貌及其类似需要鉴别疾病的临床特点、影像学改变以及病理生理过程要有全面的经验和把握，才能做到早诊断和早治疗。

同时，一定做好病例的随访和长期管理，才能对该疾病进行更加深入的了解。